Corticosteroidi: meccanismo, effetti avversi e concorso SSM
23 Settembre 2026 · Mario Lomele
I corticosteroidi sono fra i farmaci più usati in tutta la medicina e, al tempo stesso, fra quelli con il maggior numero di effetti avversi prevedibili e ben caratterizzati. Per chi prepara il Concorso Nazionale SSM sono un argomento inevitabile, perché intrecciano l’endocrinologia dell’asse ipotalamo-ipofisi-surrene, la farmacologia dei recettori nucleari, l’immunologia della risposta infiammatoria e la clinica di decine di malattie, dall’asma alle vasculiti, dai trapianti alle emergenze come la crisi surrenalica e lo shock. Le domande sul tema toccano il meccanismo d’azione genomico, le differenze fra le molecole, la soppressione dell’asse e la sindrome di Cushing iatrogena, con un ventaglio di forme che si ripetono di anno in anno. In questo articolo ripercorriamo la classe con l’impostazione del manuale, senza dosaggi, mettendo in evidenza i concetti che servono davvero il giorno della prova.
Che cosa sono i corticosteroidi
I corticosteroidi sono ormoni steroidei prodotti dalla corticale del surrene e i loro analoghi sintetici. La corticale surrenalica è organizzata in tre zone: la glomerulare produce i mineralcorticoidi, in primo luogo l’aldosterone, sotto il controllo del sistema renina-angiotensina e del potassio; la fascicolata produce i glucocorticoidi, in primo luogo il cortisolo, sotto il controllo dell’ACTH ipofisario, a sua volta stimolato dal CRH ipotalamico; la reticolare produce gli androgeni surrenalici. Il cortisolo ha una secrezione circadiana, con il picco al mattino presto e il minimo a mezzanotte, ed è regolato da un feedback negativo su ipotalamo e ipofisi. Il termine “corticosteroidi” comprende quindi sia i glucocorticoidi sia i mineralcorticoidi, ma nell’uso clinico corrente indica soprattutto i glucocorticoidi sintetici impiegati come antinfiammatori e immunosoppressori: idrocortisone, prednisone, prednisolone, metilprednisolone, desametasone, betametasone, triamcinolone e i composti ad azione locale come budesonide, fluticasone, beclometasone e mometasone. Il fludrocortisone è il mineralcorticoide sintetico usato nella terapia sostitutiva. Le molecole si distinguono per potenza glucocorticoide relativa, per attività mineralcorticoide residua e per durata d’azione, che dipende più dalla persistenza dell’effetto biologico che dall’emivita plasmatica.
Meccanismo d’azione
I corticosteroidi sono molecole lipofile che attraversano la membrana cellulare e si legano al recettore dei glucocorticoidi, una proteina citoplasmatica appartenente alla superfamiglia dei recettori nucleari, mantenuta inattiva da un complesso di proteine chaperone tra cui la heat shock protein 90. Il legame libera il recettore, che dimerizza, migra nel nucleo e si lega a sequenze specifiche del DNA, gli elementi di risposta ai glucocorticoidi, attivando la trascrizione di alcuni geni: è la transattivazione, responsabile per esempio dell’induzione della lipocortina-1 o annessina A1, che inibisce la fosfolipasi A2 e riduce la liberazione di acido arachidonico, e degli enzimi della gluconeogenesi. Il recettore attivato può inoltre interferire, senza legarsi direttamente al DNA, con fattori di trascrizione proinfiammatori come NF-kB e AP-1: è la transrepressione, che spiega la riduzione della sintesi di citochine (interleuchina-1, interleuchina-2, interleuchina-6, TNF-alfa), di chemochine, di molecole di adesione, della cicloossigenasi-2 e dell’ossido nitrico sintasi inducibile. Da questi effetti genomici, che richiedono ore per manifestarsi, derivano l’azione antinfiammatoria, con riduzione dell’edema, del reclutamento dei leucociti e della permeabilità capillare, e quella immunosoppressiva, con inibizione della proliferazione dei linfociti T, riduzione della presentazione dell’antigene e, a dosi elevate, linfopenia e apoptosi dei linfociti. Sull’emocromo i corticosteroidi producono un quadro tipico: aumento dei neutrofili per demarginazione e ridotta migrazione, riduzione di linfociti, monociti, eosinofili e basofili. Esistono anche effetti non genomici rapidi, mediati da recettori di membrana e da interazioni con le membrane, rilevanti alle dosi molto alte usate nelle terapie “pulsate”. A questi si aggiungono gli effetti metabolici propri del cortisolo: aumento della gluconeogenesi e della resistenza insulinica, catabolismo proteico, ridistribuzione del grasso, ritenzione di sodio e perdita di potassio per l’attività mineralcorticoide, riduzione dell’assorbimento intestinale di calcio e aumento della sua escrezione renale.
Molecole principali e differenze
Le molecole si confrontano su tre assi. Il primo è la potenza glucocorticoide relativa all’idrocortisone, cioè al cortisolo: prednisone e prednisolone sono circa quattro volte più potenti, metilprednisolone circa cinque, desametasone e betametasone attorno a venticinque o trenta. Il secondo è l’attività mineralcorticoide: l’idrocortisone la conserva in misura pari a quella glucocorticoide, prednisone e prednisolone la mantengono in parte, metilprednisolone la riduce ulteriormente, desametasone e betametasone ne sono praticamente privi, mentre il fludrocortisone è quasi esclusivamente mineralcorticoide. Il terzo è la durata d’azione, con l’idrocortisone a breve durata, prednisone, prednisolone e metilprednisolone a durata intermedia, desametasone e betametasone a lunga durata. Queste differenze guidano la scelta: l’idrocortisone è il farmaco della terapia sostitutiva nell’insufficienza surrenalica e della crisi surrenalica, perché riproduce il profilo del cortisolo e apporta attività mineralcorticoide; il prednisone è il riferimento delle terapie antinfiammatorie orali, ed è un profarmaco che il fegato converte in prednisolone, per cui nella grave insufficienza epatica si preferisce il prednisolone; il metilprednisolone è usato per via endovenosa nei boli delle riacutizzazioni di malattie autoimmuni e nella sclerosi multipla; il desametasone, privo di effetto mineralcorticoide, è la scelta nell’edema cerebrale peritumorale, nella profilassi del vomito da chemioterapia, nel test di soppressione per la diagnosi della sindrome di Cushing, nella meningite batterica come adiuvante e nella maturazione polmonare fetale insieme al betametasone, che attraversano la placenta senza essere inattivati dalla 11-beta-idrossisteroido-deidrogenasi di tipo 2 placentare, al contrario del prednisone. I corticosteroidi inalatori come budesonide e fluticasone, quelli topici e la budesonide a rilascio ileale hanno un’elevata inattivazione al primo passaggio epatico, che limita gli effetti sistemici.
Indicazioni cliniche
Le indicazioni dei corticosteroidi si dividono in sostitutive e farmacologiche. Le prime comprendono l’insufficienza surrenalica primaria e secondaria, la crisi surrenalica e l’iperplasia surrenalica congenita, dove si mira a sostituire il cortisolo mancante e, nella forma primaria, anche l’aldosterone con il fludrocortisone. Le seconde sfruttano l’effetto antinfiammatorio e immunosoppressivo a dosi superiori a quelle fisiologiche e attraversano tutta la medicina: le malattie respiratorie, con l’asma bronchiale, di cui gli steroidi inalatori sono il cardine della terapia di fondo e quelli sistemici il trattamento delle riacutizzazioni, la BPCO riacutizzata e la sarcoidosi; le malattie reumatologiche e autoimmuni, come l’artrite reumatoide, il lupus eritematoso sistemico, la polimialgia reumatica, l’arterite a cellule giganti, dove la terapia va iniziata subito per il rischio di cecità, e le vasculiti; le malattie infiammatorie intestinali nelle fasi attive; le malattie ematologiche immuni, come la trombocitopenia immune e l’anemia emolitica autoimmune, e i linfomi e le leucemie linfoidi, in cui i glucocorticoidi hanno effetto linfolitico; le nefropatie come la sindrome nefrosica a lesioni minime; le malattie dermatologiche; le allergie gravi e l’anafilassi, come terapia di seconda linea dopo l’adrenalina, per prevenire la fase tardiva; la prevenzione del rigetto nei trapianti; l’edema cerebrale vasogenico, la meningite batterica e la meningite tubercolare; l’ipercalcemia da malattie granulomatose e da alcune neoplasie; le nausee da chemioterapia; la maturazione polmonare fetale nel parto pretermine; e alcune infezioni gravi selezionate in cui la risposta infiammatoria danneggia più del patogeno, come la polmonite da Pneumocystis con ipossiemia. Nello shock settico refrattario ai vasopressori l’idrocortisone è indicato per la relativa insufficienza surrenalica.
Controindicazioni ed effetti avversi
Le controindicazioni assolute sono poche, perché in molte emergenze il beneficio supera ogni rischio; sono relative le infezioni sistemiche non controllate, in particolare micosi sistemiche, tubercolosi attiva non trattata e herpes oculare, l’ulcera peptica attiva, il diabete scompensato, l’ipertensione grave, l’osteoporosi severa, la psicosi in atto, il glaucoma e la vaccinazione con vaccini vivi durante terapie ad alte dosi. Gli effetti avversi riproducono la sindrome di Cushing e dipendono da dose e durata. Sul metabolismo: iperglicemia e diabete steroideo, obesità centrale con facies lunare e gibbo, dislipidemia, ritenzione idrosalina con edemi e ipertensione, ipokaliemia con le molecole ad attività mineralcorticoide. Sull’osso e sul muscolo: osteoporosi con fratture vertebrali, che compare già nei primi mesi e richiede profilassi con calcio, vitamina D e, nei pazienti a rischio, bisfosfonati; osteonecrosi della testa del femore; miopatia prossimale; ritardo di crescita nel bambino. Sulla cute: atrofia, strie rubre, ecchimosi, acne, irsutismo, ritardo di cicatrizzazione. Sull’occhio: cataratta sottocapsulare posteriore e glaucoma. Sul sistema nervoso: insonnia, euforia, irritabilità, depressione, psicosi steroidea, pseudotumor cerebri alla sospensione. Sul tratto digerente: aumento del rischio di ulcera e sanguinamento soprattutto in associazione con i FANS, pancreatite. Sul sistema immunitario: aumentata suscettibilità alle infezioni, riattivazione della tubercolosi e dell’epatite B, strongiloidosi disseminata nei portatori, mascheramento dei segni di infezione. L’effetto più insidioso è la soppressione dell’asse ipotalamo-ipofisi-surrene, che si instaura dopo alcune settimane di terapia a dosi sovrafisiologiche e rende il paziente incapace di rispondere allo stress: la sospensione brusca può provocare un’insufficienza surrenalica acuta, e per questo la riduzione va fatta gradualmente e la copertura steroidea va aumentata in caso di interventi chirurgici o malattie intercorrenti. Da distinguere la sindrome da sospensione, con artromialgie, astenia e malessere senza deficit ormonale, e la ripresa della malattia di base.
Interazioni, resistenze e monitoraggio
Le interazioni farmacocinetiche coinvolgono il CYP3A4, che metabolizza la maggior parte dei glucocorticoidi: gli induttori come rifampicina, fenitoina, carbamazepina e fenobarbital ne riducono l’effetto e possono smascherare un’insufficienza surrenalica nel paziente in terapia sostitutiva; gli inibitori come itraconazolo, ketoconazolo, claritromicina e ritonavir ne aumentano l’esposizione, al punto che anche gli steroidi inalatori come il fluticasone possono causare una sindrome di Cushing iatrogena. Le interazioni farmacodinamiche più chieste sono quelle con i FANS, per il rischio gastrico, con i diuretici dell’ansa e tiazidici e con l’amfotericina B, per l’ipokaliemia, che a sua volta potenzia la tossicità della digossina; con gli ipoglicemizzanti e l’insulina, il cui fabbisogno aumenta; con gli anticoagulanti orali, con effetto variabile; con i vaccini vivi, controindicati durante l’immunosoppressione; con i fluorochinoloni, per il rischio di rottura tendinea. In tema di resistenza si parla di resistenza ai glucocorticoidi, relativa e osservata in alcune forme di asma grave, di BPCO e di malattie infiammatorie intestinali, legata a alterazioni del recettore, all’attivazione di vie infiammatorie insensibili e al fumo, che riduce l’attività dell’istone deacetilasi-2 necessaria alla transrepressione; la conseguenza pratica è la necessità di terapie alternative anziché dosi crescenti. Il monitoraggio delle terapie prolungate include glicemia ed emoglobina glicata, pressione arteriosa, peso, elettroliti, profilo lipidico, densitometria ossea, esame oculistico, screening per tubercolosi latente ed epatite B prima di iniziare, valutazione del rischio infettivo, sorveglianza dei sintomi psichiatrici e, alla sospensione, la valutazione della funzione surrenalica quando la durata e la dose lo richiedono. La regola generale è usare la dose minima efficace per il tempo più breve, preferire la somministrazione mattutina in dose unica che rispetta il ritmo circadiano, considerare la somministrazione a giorni alterni per limitare la soppressione dell’asse e valutare precocemente i farmaci risparmiatori di steroidi.
Come cadono i corticosteroidi al concorso
Nel concorso SSM i corticosteroidi si presentano in forme che è utile riconoscere. La prima è la domanda di meccanismo, con la richiesta del bersaglio (il recettore citoplasmatico nucleare) o dell’effetto sulla cascata dell’acido arachidonico, cioè l’induzione della lipocortina e l’inibizione della fosfolipasi A2, in contrapposizione ai FANS che inibiscono la cicloossigenasi. La seconda è la scelta della molecola in una situazione specifica: idrocortisone nella crisi surrenalica, desametasone nell’edema cerebrale o nel test di soppressione, betametasone nella maturazione polmonare fetale, fludrocortisone nella sostituzione mineralcorticoide, prednisolone nell’insufficienza epatica. La terza è l’effetto avverso in un caso clinico: la paziente con fratture vertebrali dopo mesi di prednisone, l’iperglicemia di nuova insorgenza, la psicosi, la cataratta, l’osteonecrosi, la miopatia prossimale, l’aumento dei neutrofili con linfopenia ed eosinopenia all’emocromo, oppure il paziente che sospende bruscamente la terapia e sviluppa ipotensione, iponatriemia e ipoglicemia. La quarta riguarda l’asse: il concetto di soppressione, la durata dopo cui si instaura, la necessità della riduzione graduale e della copertura da stress. La quinta è l’interazione, con gli induttori del CYP3A4 nel paziente in terapia sostitutiva, il ritonavir con il fluticasone inalatorio, i FANS per il rischio gastrico o i diuretici per l’ipokaliemia. Le prove degli anni precedenti confermano che queste formulazioni ricorrono con regolarità, e le simulazioni commentate disponibili sulla Piattaforma Accademia spiegano per ciascun quesito il principio che regge la risposta corretta e il motivo per cui i distrattori sono errati.
In sintesi
I corticosteroidi sono gli ormoni della corticale surrenalica e i loro analoghi; i glucocorticoidi agiscono sul recettore citoplasmatico che, attivato, regola la trascrizione genica con transattivazione della lipocortina e transrepressione di NF-kB e AP-1, ottenendo un potente effetto antinfiammatorio e immunosoppressivo insieme agli effetti metabolici del cortisolo. Le molecole differiscono per potenza, attività mineralcorticoide e durata: idrocortisone per la sostituzione e la crisi surrenalica, prednisone come riferimento orale, metilprednisolone per i boli endovenosi, desametasone e betametasone per l’edema cerebrale, la diagnostica e la maturazione fetale, fludrocortisone per il mineralcorticoide. Le indicazioni vanno dalla terapia sostitutiva alle malattie infiammatorie, autoimmuni, allergiche, ematologiche e ai trapianti. Gli effetti avversi riproducono la sindrome di Cushing, con iperglicemia, ipertensione, osteoporosi, infezioni, cataratta, disturbi psichici e soprattutto soppressione dell’asse ipotalamo-ipofisi-surrene, che impone la riduzione graduale. Le interazioni chiave sono quelle con il CYP3A4, i FANS, i diuretici e i vaccini vivi. Con questi punti fermi il candidato è pronto per la grande maggioranza dei quesiti sull’argomento.
Articolo a cura della redazione di Test Ammissione, che dal 2016 prepara medici al Concorso Nazionale SSM con manuali, simulazioni commentate e lezioni online.