Sarcoidosi: granulomi, Löfgren e terapia per il concorso SSM
22 Settembre 2026 · Mario Lomele
La sarcoidosi è la malattia granulomatosa sistemica per eccellenza e una presenza fissa nelle prove del concorso di specializzazione, perché tocca pneumologia, reumatologia, dermatologia, oftalmologia, cardiologia e neurologia con un unico filo conduttore: il granuloma non caseoso. La vignetta tipica è la giovane donna con adenopatie ilari bilaterali scoperte a una radiografia occasionale, oppure con eritema nodoso e artralgie alle caviglie, oppure con ipercalcemia inspiegata. In questa scheda ordiniamo definizione, eziopatogenesi, clinica, diagnosi, diagnosi differenziale, terapia e complicanze della sarcoidosi, e chiudiamo con le forme in cui viene chiesta al Concorso Nazionale SSM.
Che cos’è la sarcoidosi
La sarcoidosi è una malattia infiammatoria multisistemica a eziologia sconosciuta, caratterizzata dalla formazione di granulomi epitelioidi non necrotizzanti in uno o più organi. L’interessamento più frequente è quello dei linfonodi intratoracici e del polmone, presente nella grande maggioranza dei pazienti, seguito da cute, occhio, fegato, milza, articolazioni, sistema nervoso e cuore. La malattia colpisce soprattutto giovani adulti fra i venti e i quarant’anni, con un secondo picco nelle donne oltre i cinquant’anni; la prevalenza è più alta nei paesi nordici e nella popolazione afroamericana, dove il decorso tende a essere più severo.
Il decorso è molto variabile: una parte considerevole dei pazienti, in particolare quelli con esordio acuto, va incontro a remissione spontanea entro due anni; altri hanno una malattia cronica che può evolvere verso la fibrosi polmonare o danneggiare organi vitali. La sarcoidosi non è né un’infezione né una neoplasia, ma è una diagnosi che si pone solo dopo aver escluso le altre cause di granulomi, in primo luogo le infezioni micobatteriche e fungine.
Cause e fisiopatologia
L’eziologia della sarcoidosi rimane sconosciuta. L’ipotesi prevalente è che in soggetti geneticamente predisposti l’esposizione a uno o più antigeni ambientali, di natura infettiva (antigeni micobatterici come la catalasi-perossidasi mKatG, Cutibacterium acnes) o inorganica (berillio-simili, polveri, agenti presenti nelle attività di soccorso), inneschi una risposta immunitaria cellulo-mediata esagerata e persistente. La predisposizione genetica è documentata dall’aggregazione familiare e dall’associazione con alleli HLA di classe II; alcuni aplotipi, come HLA-DRB1*03, sono legati alla sindrome di Löfgren e a un decorso favorevole.
Il granuloma sarcoideo è organizzato attorno a macrofagi attivati che si trasformano in cellule epitelioidi e cellule giganti multinucleate, circondati da linfociti T CD4+ con polarizzazione Th1 e Th17, che producono interferone gamma, interleuchina-2 e fattore di necrosi tumorale alfa. Le cellule giganti possono contenere inclusioni come i corpi asteroidi e i corpi di Schaumann, non specifiche. A differenza della tubercolosi il granuloma è compatto e privo di necrosi caseosa. Nel polmone l’infiltrazione linfocitaria è documentata dal lavaggio broncoalveolare, che mostra linfocitosi con rapporto CD4/CD8 elevato, mentre nel sangue periferico i CD4 possono essere ridotti per sequestro nei tessuti, con anergia cutanea ai test intradermici. I macrofagi attivati dei granulomi esprimono l’1-alfa-idrossilasi ed elaborano calcitriolo in modo non regolato: ne derivano ipercalciuria e ipercalcemia. La produzione di enzima di conversione dell’angiotensina da parte delle cellule epitelioidi spiega il suo aumento sierico.
Quadro clinico
Circa la metà dei pazienti è asintomatica alla diagnosi, con reperto casuale di adenopatie ilari alla radiografia. Quando presenti, i sintomi generali sono astenia, febbricola, calo ponderale e sudorazioni; quelli respiratori tosse secca, dispnea da sforzo e dolore toracico. Le due sindromi di esordio acuto sono un classico da concorso: la sindrome di Löfgren, con adenopatie ilari bilaterali, eritema nodoso, artrite o artralgie delle caviglie e febbre, ha una prognosi eccellente con remissione spontanea nella maggior parte dei casi; la sindrome di Heerfordt, o febbre uveoparotidea, associa parotite, uveite anteriore, febbre e paralisi del nervo facciale.
Il coinvolgimento cutaneo è frequente e comprende l’eritema nodoso, che è una reazione aspecifica e non contiene granulomi, e le lesioni specifiche: lupus pernio, placche violacee indurite su naso, guance e orecchie associate a malattia cronica e a coinvolgimento delle vie aeree superiori, papule, noduli, placche e infiltrazione di vecchie cicatrici. L’occhio è interessato in una quota rilevante di pazienti, con uveite anteriore e posteriore, congiuntivite granulomatosa e sindrome secca; l’uveite può essere silente, per cui la visita oculistica è raccomandata a tutti. Il fegato e la milza sono spesso sede di granulomi asintomatici, con epatosplenomegalia e colestasi. La neurosarcoidosi colpisce una minoranza, con paralisi dei nervi cranici, in primo luogo il facciale, meningite cronica basale, lesioni ipotalamo-ipofisarie con diabete insipido, mielopatia e neuropatia periferica. La sarcoidosi cardiaca, clinicamente evidente in pochi ma presente all’autopsia in molti, si manifesta con blocchi atrioventricolari, aritmie ventricolari, cardiomiopatia e morte improvvisa. Le ossa mostrano cisti nelle falangi, le parotidi e le ghiandole lacrimali si ingrandiscono, i reni soffrono dell’ipercalciuria con nefrolitiasi e nefrocalcinosi.
Diagnosi
La diagnosi di sarcoidosi si basa su tre elementi: un quadro clinico-radiologico compatibile, la dimostrazione istologica di granulomi non caseosi in almeno un organo e l’esclusione delle altre cause di granulomi. La radiografia del torace viene classificata secondo Scadding in cinque stadi: stadio 0 normale; stadio I adenopatie ilari bilaterali senza infiltrati parenchimali; stadio II adenopatie e infiltrati; stadio III infiltrati senza adenopatie; stadio IV fibrosi con retrazione, bolle e perdita di volume. La probabilità di remissione spontanea decresce dallo stadio I al IV. Le adenopatie ilari bilaterali simmetriche, spesso con adenopatie paratracheali destre, sono il segno radiologico caratteristico e la scheda sulle adenopatie mediastiniche ne discute la diagnosi differenziale.
La TC ad alta risoluzione mostra micronoduli a distribuzione perilinfatica lungo i fasci broncovascolari, le scissure e la pleura, ispessimento settale, addensamenti e, negli stadi avanzati, fibrosi a distribuzione prevalente nei lobi superiori con distorsione. Le prove di funzionalità respiratoria evidenziano un deficit restrittivo con riduzione della diffusione, ma anche un’ostruzione nelle forme con coinvolgimento endobronchiale. Fra gli esami di laboratorio si ricercano ipercalcemia e ipercalciuria, aumento dell’enzima di conversione dell’angiotensina (poco sensibile e poco specifico, utile più per il monitoraggio che per la diagnosi), linfopenia, ipergammaglobulinemia, alterazioni della funzione epatica e renale; l’elettrocardiogramma va eseguito a tutti, e in caso di sintomi o anomalie si procede con Holter, ecocardiogramma, risonanza cardiaca o PET.
La conferma istologica si ottiene dal sito più accessibile: cute, linfonodo periferico, congiuntiva; per i linfonodi mediastinici l’agoaspirato ecoendoscopico transbronchiale (EBUS-TBNA) ha una resa elevata e ha sostituito in gran parte la mediastinoscopia; le biopsie transbronchiali e il lavaggio broncoalveolare con linfocitosi e rapporto CD4/CD8 elevato completano l’iter. Nella sindrome di Löfgren e nello stadio I asintomatico tipico molti autori accettano la diagnosi clinica senza biopsia, previa esclusione di linfoma e tubercolosi. Va sempre escluso il micobatterio con colture e amplificazione genica, e con il test intradermico o IGRA tenendo presente l’anergia cutanea.
Diagnosi differenziale
La diagnosi differenziale della sarcoidosi coincide con la diagnosi differenziale del granuloma e delle adenopatie ilari. La tubercolosi è la prima da escludere: granulomi con necrosi caseosa, adenopatie tipicamente monolaterali, colture e amplificazione positive. Le infezioni fungine (istoplasmosi, coccidioidomicosi) sono da considerare nei viaggiatori. La berilliosi cronica è istologicamente indistinguibile e si riconosce con l’anamnesi lavorativa e il test di proliferazione linfocitaria al berillio. La polmonite da ipersensibilità presenta granulomi mal formati e un lavaggio con linfocitosi, ma con rapporto CD4/CD8 ridotto e storia di esposizione ad antigeni organici.
Fra le adenopatie ilari e mediastiniche i linfomi, in particolare il linfoma di Hodgkin, sono il distrattore principale: adenopatie asimmetriche, sintomi B e istologia risolvono il dubbio, ricordando che granulomi sarcoido-simili possono trovarsi anche nei linfonodi adiacenti a un linfoma o a un carcinoma (“reazione sarcoidea”). Vanno considerati anche il carcinoma polmonare con metastasi ilari, la silicosi con adenopatie a “guscio d’uovo”, la granulomatosi con poliangioite, la malattia di Crohn per i granulomi intestinali, l’immunodeficienza comune variabile con malattia granulomatosa e le reazioni granulomatose ai farmaci, in particolare agli inibitori dei checkpoint e agli anti-TNF. L’eritema nodoso da solo ha molte altre cause (infezioni streptococciche, farmaci, malattie infiammatorie intestinali, gravidanza) e l’uveite richiede la differenziale con le spondiloartriti e la malattia di Behçet.
Terapia: i principi
Non tutti i pazienti con sarcoidosi devono essere trattati: la malattia asintomatica in stadio I o con lieve interessamento parenchimale e funzione respiratoria conservata viene osservata, perché la probabilità di remissione spontanea è elevata e la terapia non modifica l’evoluzione a lungo termine. La sindrome di Löfgren si gestisce con antinfiammatori non steroidei per i sintomi articolari. Il trattamento è indicato quando c’è compromissione funzionale respiratoria progressiva o sintomi rilevanti, e sempre in presenza di coinvolgimento d’organo pericoloso: cuore, sistema nervoso centrale, occhio con minaccia per la vista, ipercalcemia sintomatica, interessamento renale, lupus pernio deturpante.
I corticosteroidi sistemici sono la terapia di prima linea, a dosi iniziali moderate ridotte gradualmente nell’arco di mesi, con ricadute frequenti alla sospensione che spesso richiedono un mantenimento a basse dosi. Nelle forme che richiedono dosi elevate prolungate o non rispondono, i farmaci di seconda linea sono il metotrexato, considerato lo steroid-sparing di riferimento, l’azatioprina, la leflunomide e il micofenolato; l’idrossiclorochina è utile nelle forme cutanee e nell’ipercalcemia. In terza linea gli anticorpi monoclonali anti-TNF alfa, in particolare l’infliximab, sono efficaci nelle forme refrattarie, nel lupus pernio, nella neurosarcoidosi e nella sarcoidosi cardiaca. Le forme d’organo hanno presidi specifici: steroidi topici e midriatici nell’uveite anteriore, pacemaker e defibrillatore nella sarcoidosi cardiaca con blocchi o aritmie, idratazione e restrizione di vitamina D e calcio nell’ipercalcemia, trapianto polmonare nella fibrosi terminale con o senza ipertensione polmonare. È importante evitare la supplementazione indiscriminata di vitamina D, che può precipitare l’ipercalcemia.
Complicanze
La complicanza polmonare più rilevante è la fibrosi con insufficienza respiratoria cronica, che si sviluppa in una minoranza di pazienti e può complicarsi con ipertensione polmonare, colonizzazione aspergillare delle cavità con aspergilloma ed emottisi, e bronchiectasie da trazione. La sarcoidosi cardiaca è responsabile di una parte rilevante della mortalità per blocchi atrioventricolari completi, tachicardie ventricolari e morte improvvisa, oltre che per scompenso. La neurosarcoidosi può lasciare deficit permanenti e ipopituitarismo. L’uveite cronica non trattata evolve in glaucoma, cataratta e cecità. L’ipercalcemia e l’ipercalciuria croniche causano nefrolitiasi, nefrocalcinosi e insufficienza renale. La terapia steroidea prolungata aggiunge osteoporosi, diabete, ipertensione e infezioni, motivo per cui la scelta di trattare va sempre ponderata.
Come cade la sarcoidosi al concorso
Al concorso la sarcoidosi compare con formati ricorrenti e con diversi distrattori a tema granuloma:
- Le adenopatie ilari bilaterali. Giovane asintomatica con adenopatie ilari bilaterali simmetriche a una radiografia occasionale: qual è la diagnosi più probabile? Sarcoidosi in stadio I. I distrattori sono linfoma e tubercolosi, e la domanda può chiedere l’esame di conferma, cioè la biopsia con granulomi non caseosi.
- La sindrome di Löfgren. Eritema nodoso, artralgie alle caviglie, febbre e adenopatie ilari: diagnosi e prognosi. La risposta è sindrome di Löfgren, con remissione spontanea nella maggioranza dei casi e terapia sintomatica con FANS.
- L’ipercalcemia. Ipercalcemia con PTH soppresso e calcitriolo elevato in una giovane con tosse: qual è il meccanismo? La produzione di 1,25-diidrossivitamina D da parte dei macrofagi attivati. Il distrattore è l’iperparatiroidismo primitivo.
- Il lavaggio broncoalveolare. Quale reperto è tipico? Linfocitosi con rapporto CD4/CD8 aumentato. Nella polmonite da ipersensibilità il rapporto è invece ridotto.
- Le associazioni e la terapia. Che cosa associa la sindrome di Heerfordt? Parotite, uveite, febbre, paralisi del facciale. Qual è il farmaco di prima linea? Il corticosteroide. Quando è obbligatorio trattare? Nelle localizzazioni cardiaca, neurologica e oculare. Quale nervo cranico è più spesso colpito? Il facciale. Quale stadio radiologico indica fibrosi? Il IV.
Le simulazioni commentate della Piattaforma Accademia ripropongono questi casi con la spiegazione di ogni alternativa e aiutano a distinguere in modo stabile sarcoidosi, tubercolosi e linfoma. Per chi guarda alla specializzazione in Pneumologia la sarcoidosi sarà una diagnosi da gestire nel lungo termine.
In sintesi
La sarcoidosi è una malattia granulomatosa multisistemica a eziologia sconosciuta, sostenuta da una risposta Th1 esagerata a un antigene non identificato in soggetti predisposti, con granulomi epitelioidi non caseosi soprattutto nei linfonodi intratoracici e nel polmone, ma anche in cute, occhio, fegato, cuore e sistema nervoso. Le presentazioni acute di Löfgren e Heerfordt hanno prognosi favorevole; le forme croniche possono evolvere in fibrosi. La diagnosi richiede quadro compatibile, istologia con granulomi non necrotizzanti ed esclusione di tubercolosi, funghi, berilliosi e linfoma, con l’aiuto della stadiazione radiologica di Scadding, della TC, del lavaggio con CD4/CD8 elevato e dei marcatori come ipercalcemia ed enzima di conversione. Si tratta solo quando c’è progressione funzionale o coinvolgimento d’organo pericoloso, con corticosteroidi in prima linea, metotrexato e anti-TNF nelle forme refrattarie. Al concorso la sarcoidosi cade con le adenopatie ilari bilaterali, la sindrome di Löfgren, l’ipercalcemia da calcitriolo, il lavaggio broncoalveolare e le indicazioni alla terapia.
Articolo a cura della redazione di Test Ammissione, che dal 2016 prepara medici al Concorso Nazionale SSM con manuali, simulazioni commentate e lezioni online.