Linfoma di Hodgkin: clinica, diagnosi e terapia per l’SSM
22 Settembre 2026 · Mario Lomele
Il linfoma di Hodgkin è una neoplasia del sistema linfatico che ha una storia particolare nella medicina moderna: è stata una delle prime neoplasie maligne dell’adulto a diventare guaribile con la chemioterapia e la radioterapia, e oggi la maggior parte dei pazienti raggiunge la remissione completa e duratura. Proprio per questo è un argomento amato da chi scrive i quesiti del Concorso Nazionale SSM: unisce anatomia patologica, ematologia, oncologia e radiologia in un quadro compatto, con alcuni dettagli “da manuale” che si prestano bene a una domanda a risposta multipla. In questo articolo ripercorriamo definizione, patogenesi, clinica, iter diagnostico, stadiazione, principi di terapia e diagnosi differenziale, con un occhio a come l’argomento viene chiesto in sede concorsuale.
Che cos’è il linfoma di Hodgkin
Il linfoma di Hodgkin è un linfoma a origine dai linfociti B del centro germinativo, caratterizzato dalla presenza di poche cellule neoplasiche, le cellule di Reed-Sternberg e le loro varianti (cellule di Hodgkin mononucleate), immerse in un abbondante infiltrato infiammatorio reattivo composto da linfociti, eosinofili, plasmacellule, istiociti e fibroblasti. È una caratteristica unica tra le neoplasie: la cellula tumorale rappresenta spesso meno dell’1-2% della massa del linfonodo interessato, mentre il resto è tessuto reattivo richiamato dalle citochine prodotte dalla cellula maligna.
La classificazione dell’OMS distingue due entità principali. Il linfoma di Hodgkin classico, che raccoglie la grande maggioranza dei casi, si divide a sua volta in quattro sottotipi istologici: sclerosi nodulare (il più frequente, tipico delle giovani donne con massa mediastinica), cellularità mista (più frequente nei pazienti anziani e nei soggetti con infezione da HIV, spesso associato al virus di Epstein-Barr), ricco in linfociti e deplezione linfocitaria (il più raro e quello a prognosi peggiore). La seconda entità è il linfoma di Hodgkin a predominanza linfocitaria nodulare, che ha un comportamento indolente, cellule neoplastiche diverse (cellule “popcorn” o LP) e un profilo immunofenotipico che lo avvicina ai linfomi non Hodgkin a cellule B.
Dal punto di vista epidemiologico, la malattia mostra una tipica distribuzione bimodale dell’incidenza, con un primo picco nel giovane adulto tra i 15 e i 35 anni e un secondo picco dopo i 55 anni. È leggermente più frequente nel sesso maschile, con l’eccezione della sclerosi nodulare che predilige le giovani donne.
Cause e fisiopatologia
La causa precisa non è nota, ma alcuni fattori sono ben documentati. Il virus di Epstein-Barr è rilevabile nel genoma delle cellule di Reed-Sternberg in una quota significativa dei casi classici, soprattutto nel sottotipo a cellularità mista e nei pazienti immunodepressi; una pregressa mononucleosi infettiva aumenta il rischio relativo. Contano anche l’immunodeficienza acquisita (infezione da HIV, trapianto), la familiarità di primo grado e alcune associazioni con malattie autoimmuni.
La cellula di Reed-Sternberg deriva da un linfocita B del centro germinativo che ha perso il programma trascrizionale tipico della linea B: non esprime le immunoglobuline di superficie, non esprime CD20 in modo consistente né CD45, ma acquisisce marcatori come CD30 e CD15. Sopravvive grazie all’attivazione costitutiva della via NF-kB e produce un profilo citochinico (IL-5, IL-13, TARC, eotassina) che richiama e attiva l’infiltrato reattivo, il quale a sua volta sostiene la cellula tumorale. Un elemento rilevante anche sul piano terapeutico è l’amplificazione del locus 9p24, con iperespressione di PD-L1: la cellula di Reed-Sternberg “spegne” i linfociti T che la circondano, ed è questa la base razionale dell’efficacia degli inibitori del checkpoint immunitario.
La diffusione della malattia è caratteristicamente ordinata e per contiguità: parte da una stazione linfonodale, tipicamente cervicale o mediastinica, e si estende alle stazioni adiacenti seguendo il flusso linfatico. Questa modalità di progressione, diversa dalla diffusione “a salti” dei linfomi non Hodgkin, ha giustificato storicamente l’uso della radioterapia a campi limitati.
Clinica: come si presenta
La presentazione più comune è una linfoadenopatia indolente, di consistenza aumentata, non dolente, a lenta crescita, localizzata nel collo o in sede sovraclaveare. Il coinvolgimento mediastinico è frequentissimo, soprattutto nella sclerosi nodulare, e può essere scoperto per caso a una radiografia del torace o manifestarsi con tosse secca, dispnea, dolore toracico o, nei casi più voluminosi, con sindrome della vena cava superiore. Un approfondimento sulle masse mediastiniche e sul loro inquadramento è disponibile nel nostro articolo sulle adenopatie mediastiniche.
I sintomi sistemici, i cosiddetti sintomi B, hanno un valore prognostico e di stadiazione: febbre superiore a 38 °C senza causa infettiva evidente, sudorazioni notturne profuse e calo ponderale superiore al 10% del peso corporeo nei sei mesi precedenti. La febbre può assumere l’andamento ondulante descritto da Pel ed Ebstein, con periodi febbrili alternati a periodi di apiressia. Il prurito generalizzato è un sintomo frequente e a volte precede di mesi la diagnosi, ma non rientra formalmente tra i sintomi B. Un segno curioso, raro ma molto citato, è il dolore linfonodale scatenato dall’assunzione di alcol.
All’esame obiettivo si possono trovare splenomegalia ed epatomegalia; il coinvolgimento extranodale (midollo osseo, fegato, polmone, osso) è meno frequente rispetto ai linfomi non Hodgkin e si osserva soprattutto negli stadi avanzati. Gli esami ematochimici possono mostrare anemia da flogosi cronica, leucocitosi con eosinofilia, linfopenia negli stadi avanzati, aumento della VES, della LDH e della fosfatasi alcalina.
Diagnosi e stadiazione
La diagnosi è esclusivamente istologica e richiede la biopsia escissionale di un linfonodo intero: l’agoaspirato non è adeguato, perché la scarsità delle cellule neoplastiche e l’importanza dell’architettura rendono impossibile una diagnosi affidabile su materiale citologico. L’immunoistochimica conferma il sospetto: nel linfoma di Hodgkin classico le cellule di Reed-Sternberg sono CD30 positive e CD15 positive, mentre sono negative per CD45 e in genere per CD20; nella predominanza linfocitaria nodulare, al contrario, le cellule LP sono CD20 positive e CD45 positive e negative per CD30 e CD15.
La stadiazione si basa sulla classificazione di Ann Arbor, rivista con le modifiche di Cotswolds e più recentemente con i criteri di Lugano. Lo stadio I indica il coinvolgimento di una singola stazione linfonodale; lo stadio II due o più stazioni dallo stesso lato del diaframma; lo stadio III stazioni da entrambi i lati del diaframma; lo stadio IV il coinvolgimento diffuso di uno o più organi extralinfatici. Si aggiunge la lettera A o B a seconda dell’assenza o della presenza dei sintomi sistemici, la lettera E per l’estensione extranodale per contiguità e la lettera X per la malattia bulky, definita come massa mediastinica superiore a un terzo del diametro trasverso del torace o massa di dimensioni superiori a 10 cm.
L’esame cardine per la stadiazione è la PET-TC con fluorodesossiglucosio, che ha sostituito in larga parte la biopsia osteomidollare di routine, perché il linfoma di Hodgkin è una neoplasia costantemente avida di glucosio. La PET serve anche nella valutazione precoce della risposta (PET interim dopo i primi due cicli), con la scala di Deauville a cinque punti, e guida la strategia adattata alla risposta. Completano il quadro l’emocromo, la VES, la funzionalità epatica e renale, la sierologia per HIV ed epatiti, la valutazione della funzione cardiaca e polmonare prima della chemioterapia e, nei pazienti giovani, la preservazione della fertilità.
Diagnosi differenziale
Una linfoadenopatia persistente in un giovane adulto pone innanzitutto il problema della distinzione tra causa reattiva e neoplastica. La mononucleosi infettiva, la toxoplasmosi, l’infezione da citomegalovirus e da HIV possono dare linfoadenopatie generalizzate con febbre; la tubercolosi ganglionare è una classica causa di linfoadenopatia cervicale e mediastinica con sintomi sistemici sovrapponibili, e va sempre esclusa prima di attribuire i sintomi B al linfoma. La sarcoidosi dà adenopatie ilari bilaterali e simmetriche, di solito senza febbre elevata.
Il confine più importante è quello con i linfomi non Hodgkin, che sono più frequenti, più spesso extranodali, con diffusione non contigua e un immunofenotipo che esprime i marcatori di linea B o T. Sul piano istologico la presenza delle cellule di Reed-Sternberg è suggestiva ma non patognomonica: cellule simili si osservano nella mononucleosi e in alcuni linfomi non Hodgkin, ed è l’immunoistochimica a dirimere il dubbio. Tra le neoplasie ematologiche va ricordato il mieloma multiplo, che condivide con il linfoma sintomi sistemici e anemia ma con un quadro laboratoristico completamente diverso. Nei casi con massa mediastinica anteriore, la differenziale include timoma, tumori germinali e linfoma linfoblastico.
Terapia per principi
Il trattamento si basa su schemi di polichemioterapia, eventualmente associati a radioterapia sulle sedi iniziali di malattia. Lo schema di riferimento nella maggior parte dei paesi occidentali è l’ABVD (adriamicina, bleomicina, vinblastina, dacarbazina); nei pazienti giovani con malattia avanzata a rischio elevato si utilizzano schemi intensificati come il BEACOPP escalato, gravati da maggiore tossicità ematologica e gonadica. Negli ultimi anni sono entrati nella pratica clinica l’anticorpo anti-CD30 coniugato con un agente antimicrotubulare (brentuximab vedotin), anche in prima linea in sostituzione della bleomicina, e gli inibitori di PD-1, efficaci nelle forme recidivate o refrattarie.
Il numero di cicli e l’eventuale aggiunta della radioterapia dipendono dallo stadio, dai fattori prognostici (VES, numero di stazioni coinvolte, bulky, età, sintomi B) e dalla risposta alla PET interim: una PET negativa dopo due cicli consente spesso di ridurre l’intensità del trattamento e di omettere la radioterapia, mentre una PET positiva impone l’intensificazione. Nelle recidive la strategia standard prevede una chemioterapia di salvataggio seguita da chemioterapia ad alte dosi con trapianto autologo di cellule staminali; il trapianto allogenico è riservato a casi selezionati.
La radioterapia moderna utilizza campi ridotti (involved-site) e dosi contenute, per limitare le sequele tardive che hanno segnato la storia dei primi pazienti trattati con irradiazione mantellina estesa.
Complicanze e sequele tardive
Con una sopravvivenza così elevata, il problema principale del linfoma di Hodgkin è diventato il carico delle complicanze a lungo termine. Le seconde neoplasie sono la causa più rilevante: tumori solidi nei campi irradiati (mammella nelle donne trattate in giovane età, polmone soprattutto nei fumatori, tiroide, stomaco) e leucemie mieloidi secondarie o sindromi mielodisplastiche dopo agenti alchilanti. La cardiotossicità da antracicline e da irradiazione mediastinica comprende cardiomiopatia, coronaropatia precoce e valvulopatie; la bleomicina può dare fibrosi polmonare, motivo per cui si sorveglia la funzione respiratoria durante il trattamento. Altre sequele includono ipotiroidismo dopo irradiazione del collo, infertilità (soprattutto con schemi contenenti alchilanti), infezioni ricorrenti dopo splenectomia o irradiazione splenica, e affaticamento cronico. Il follow-up dei lungo-sopravviventi è quindi una parte integrante della cura.
Come cade il linfoma di Hodgkin al concorso
Nelle prove degli anni scorsi il linfoma di Hodgkin è comparso con regolarità, quasi sempre con domande di riconoscimento su dettagli caratterizzanti. Chi vuole esercitarsi può consultare le prove del concorso SSM degli anni precedenti. Le forme tipiche di domanda sono queste.
- Immunofenotipo. “Quale marcatore è tipicamente espresso dalle cellule di Reed-Sternberg nel linfoma di Hodgkin classico?” La risposta è CD30 (e CD15); il tranello sono CD20 e CD45, che caratterizzano invece la predominanza linfocitaria nodulare.
- Sottotipi. “Qual è il sottotipo istologico più frequente?” oppure “Quale sottotipo è più associato a EBV e a HIV?” Sclerosi nodulare nel primo caso, cellularità mista nel secondo; deplezione linfocitaria per la prognosi peggiore.
- Stadiazione. Un caso clinico che descrive linfonodi cervicali e mediastinici con febbre e sudorazioni notturne, chiedendo lo stadio secondo Ann Arbor (stadio II B). A volte la domanda verte sulla definizione di massa bulky o sul significato della lettera E.
- Diagnosi. “Qual è l’esame necessario per la diagnosi?” La biopsia escissionale del linfonodo, non l’agoaspirato; “Qual è l’esame di riferimento per la stadiazione e la valutazione della risposta?” La PET-TC.
- Terapia e tossicità. “Quale farmaco dello schema ABVD è responsabile della tossicità polmonare?” La bleomicina; “Quale della cardiotossicità?” L’adriamicina. Meno frequente ma possibile: la sede della più comune seconda neoplasia dopo radioterapia mediastinica in una giovane donna (mammella).
Il modo migliore per fissare questi dettagli è affrontarli in una simulazione a tempo e poi rileggere la spiegazione di ogni distrattore: sulla Piattaforma Accademia le simulazioni commentate riproducono lo stile dei quesiti ufficiali e spiegano perché le alternative sbagliate sono sbagliate.
In sintesi
Il linfoma di Hodgkin è una neoplasia a cellule B con poche cellule tumorali (Reed-Sternberg, CD30 e CD15 positive) in un infiltrato reattivo abbondante, con incidenza bimodale, esordio linfonodale cervicale o mediastinico, diffusione per contiguità e possibili sintomi B. La diagnosi è istologica su biopsia escissionale, la stadiazione segue Ann Arbor con la PET-TC come esame cardine, la terapia si basa su ABVD con o senza radioterapia e viene modulata sulla risposta metabolica. La guarigione è la regola, ma le sequele tardive (seconde neoplasie, cardiotossicità, fibrosi polmonare, ipotiroidismo, infertilità) impongono un follow-up prolungato. Per il concorso, i punti da tenere a mente sono l’immunofenotipo, i sottotipi con le loro associazioni, la stadiazione, le tossicità dei farmaci e la distinzione dai linfomi non Hodgkin.
Articolo a cura della redazione di Test Ammissione, che dal 2016 prepara medici al Concorso Nazionale SSM con manuali, simulazioni commentate e lezioni online.