Sindrome di Kallmann: ipogonadismo e anosmia per l’SSM
5 Ottobre 2026 · Mario Lomele
La sindrome di Kallmann è una forma congenita di ipogonadismo ipogonadotropo associata ad anosmia o iposmia, cioè alla perdita totale o parziale dell’olfatto. Alla base c’è un difetto di migrazione embrionale dei neuroni che producono il GnRH, l’ormone ipotalamico che comanda la secrezione di LH e FSH. Il risultato è un adolescente che non entra in pubertà, con gonadotropine basse e steroidi sessuali bassi, e che spesso non si è mai accorto di non sentire gli odori. Per il Concorso SSM è un argomento classico perché unisce embriologia, fisiologia dell’asse ipotalamo-ipofisi-gonadi e diagnosi differenziale del ritardo puberale.
Che cos’è la sindrome di Kallmann
Durante lo sviluppo embrionale i neuroni GnRH non nascono nell’ipotalamo: si originano nel placode olfattivo, nel naso primitivo, e migrano insieme agli assoni dei nervi olfattivi e terminali attraverso la lamina cribrosa, fino a raggiungere l’ipotalamo. Se questa migrazione si interrompe, si hanno contemporaneamente due difetti: i bulbi e i tratti olfattivi non si sviluppano correttamente, da cui l’anosmia, e l’ipotalamo resta privo dei neuroni GnRH, da cui l’ipogonadismo. Il legame embriologico tra olfatto e riproduzione è il concetto chiave da ricordare.
Senza la secrezione pulsatile di GnRH l’ipofisi non produce LH e FSH, e le gonadi, pur essendo strutturalmente normali, restano a riposo. Si parla quindi di ipogonadismo ipogonadotropo o centrale, in contrapposizione all’ipogonadismo ipergonadotropo o primario, in cui il difetto è nella gonade e le gonadotropine sono alte. L’ipogonadismo ipogonadotropo congenito senza anosmia, chiamato normosmico, è una condizione affine con meccanismi in parte sovrapponibili.
Genetica ed ereditarietà
La sindrome di Kallmann è geneticamente eterogenea. La forma storicamente più nota è quella legata all’X, dovuta a mutazioni del gene ANOS1 (in passato chiamato KAL1), che codifica l’anosmina, una proteina della matrice extracellulare che guida la migrazione neuronale. Questo spiega perché la sindrome sia più frequente nei maschi. Altre forme sono autosomiche dominanti, con mutazioni di geni come FGFR1 e FGF8, e autosomiche recessive, con mutazioni nella via di PROKR2 e PROK2; sono stati descritti numerosi altri geni e anche casi oligogenici, in cui più varianti contribuiscono al fenotipo. Nella pratica una quota consistente di pazienti resta senza una diagnosi genetica precisa.
Alcune associazioni cliniche dipendono dal gene coinvolto e possono comparire nei quiz: la sincinesia bimanuale, cioè i movimenti speculari involontari delle mani, e l’agenesia renale unilaterale sono tipiche della forma legata ad ANOS1; la labiopalatoschisi, le anomalie dentarie e le anomalie scheletriche delle dita sono più frequenti nelle forme da FGFR1. Altre associazioni possibili sono la sordità neurosensoriale e alcuni difetti cardiaci.
Clinica: pubertà assente e anosmia
Nel maschio la presentazione tipica è il ritardo o l’assenza di pubertà: testicoli piccoli, di volume prepuberale, pene piccolo, scarsa peluria pubica e ascellare, voce che non cambia, ridotta massa muscolare. Alla nascita possono essere già presenti micropene e criptorchidismo, perché nel terzo trimestre la crescita del pene e la discesa dei testicoli dipendono dall’LH fetale. Il paziente non ancora trattato ha spesso un habitus eunucoide, con arti lunghi rispetto al tronco e apertura delle braccia superiore all’altezza, dovuto al ritardo nella chiusura delle cartilagini di accrescimento in assenza di steroidi sessuali. Può essere presente una lieve ginecomastia.
Nella femmina il quadro è quello di un’amenorrea primaria con sviluppo mammario assente o incompleto. In entrambi i sessi, senza terapia, la carenza di steroidi sessuali comporta una ridotta massa ossea con rischio di osteoporosi in età adulta e, naturalmente, l’infertilità.
L’anosmia o l’iposmia è un sintomo che il paziente raramente riferisce in modo spontaneo, perché chi non ha mai percepito gli odori non ne avverte la mancanza. Per questo nell’anamnesi di ogni ritardo puberale bisogna chiedere esplicitamente dell’olfatto o eseguire test olfattometrici formali. La statura, a differenza di altre cause di ritardo puberale, è in genere normale.
Esami ormonali e diagnosi
Il profilo ormonale tipico è LH e FSH bassi o inappropriatamente normali con testosterone basso nel maschio ed estradiolo basso nella femmina. Il resto della funzione ipofisaria (TSH, ACTH, GH, prolattina) è normale: è questo che distingue la sindrome di Kallmann da un ipopituitarismo da lesione ipofisaria o ipotalamica. Nel maschio l’inibina B è bassa, a riflesso della scarsa stimolazione delle cellule del Sertoli, e può essere utile per orientarsi verso la forma congenita.
La risonanza magnetica dell’encefalo è un esame fondamentale per due ragioni: mostra l’ipoplasia o l’assenza dei bulbi e dei solchi olfattivi, confermando la componente olfattiva, ed esclude le cause organiche di ipogonadismo centrale, come i tumori della regione ipotalamo-ipofisaria. Il test di stimolo con GnRH, se eseguito, può mostrare una risposta ridotta, che tuttavia si normalizza dopo stimolazione ripetuta, a dimostrazione che il difetto è ipotalamico e non ipofisario. Completano l’inquadramento la densitometria ossea, l’ecografia renale per escludere agenesie e, quando possibile, l’analisi genetica.
Diagnosi differenziale
La diagnosi differenziale più difficile è con il ritardo costituzionale di crescita e pubertà, una variante della norma più frequente nei maschi, in cui la pubertà arriva semplicemente più tardi. Anche qui LH e FSH sono bassi, ma la familiarità per pubertà tardiva, la bassa statura con età ossea ritardata e l’olfatto normale orientano verso la forma costituzionale; in molti casi la distinzione diventa certa solo con il tempo.
Vanno poi escluse le cause di ipogonadismo ipogonadotropo acquisito: tumori come il craniofaringioma e l’adenoma ipofisario, l’iperprolattinemia, l’emocromatosi, le malattie infiltrative, i traumi cranici e la radioterapia. Nelle ragazze e nelle giovani donne un ipogonadismo funzionale si osserva nell’anoressia nervosa, nell’eccessivo esercizio fisico e nelle malattie croniche debilitanti. Sul versante opposto ci sono gli ipogonadismi primari con gonadotropine alte, il cui prototipo maschile è la sindrome di Klinefelter, e quello femminile la sindrome di Turner.
Terapia: induzione della pubertà e fertilità
La terapia ha due obiettivi distinti, che si affrontano in momenti diversi della vita. Il primo è indurre e mantenere i caratteri sessuali secondari e proteggere l’osso. Nel maschio si usa il testosterone, iniziato a dosi basse e aumentato gradualmente per mimare la pubertà fisiologica, poi mantenuto a dosi adulte; nella femmina si usano estrogeni a dosi crescenti, con l’aggiunta di un progestinico quando compare il sanguinamento o dopo un periodo di estrogenizzazione, per proteggere l’endometrio. Il testosterone esogeno sviluppa i caratteri sessuali ma non fa crescere i testicoli e non induce la spermatogenesi, perché non sostituisce l’FSH e non raggiunge le concentrazioni intratesticolari necessarie.
Il secondo obiettivo è la fertilità. Poiché le gonadi sono integre, la fertilità è potenzialmente ottenibile. Nel maschio si usano le gonadotropine, hCG con azione LH-simile per stimolare le cellule di Leydig e FSH ricombinante per la spermatogenesi, oppure il GnRH pulsatile con microinfusore; i trattamenti sono lunghi e la risposta è migliore se il volume testicolare iniziale non è minimo e se non c’è stato criptorchidismo. Nella femmina si ricorre all’induzione dell’ovulazione con gonadotropine o GnRH pulsatile, eventualmente nell’ambito della procreazione medicalmente assistita. In una parte dei pazienti si osserva nel tempo una reversibilità spontanea dell’ipogonadismo, motivo per cui la funzione dell’asse va rivalutata periodicamente.
Come cade la sindrome di Kallmann al concorso
Il caso clinico classico è un ragazzo di sedici o diciassette anni senza segni di pubertà, con testicoli piccoli, statura normale o alta con proporzioni eunucoidi, che a una domanda mirata riferisce di non sentire gli odori. Gli esami mostrano LH, FSH e testosterone bassi. La risposta attesa è la sindrome di Kallmann, e le domande successive chiedono il meccanismo (difetto di migrazione dei neuroni GnRH dal placode olfattivo), il gene della forma legata all’X o la terapia per la fertilità, cioè le gonadotropine o il GnRH pulsatile e non il testosterone. Una variante frequente mette a confronto Kallmann e Klinefelter: entrambi hanno testicoli piccoli e ipogonadismo, ma nel primo le gonadotropine sono basse, nel secondo alte.
Per allenarsi a riconoscere questi dettagli discriminanti, che spesso stanno in una sola riga dell’enunciato, sono utili le prove degli anni precedenti e le simulazioni commentate della Piattaforma Accademia.
Errori tipici ai quiz
L’errore più comune è confondere ipogonadismo ipogonadotropo e ipergonadotropo: Kallmann ha LH e FSH bassi. Il secondo è proporre il testosterone a chi desidera figli, mentre il testosterone esogeno non induce spermatogenesi e anzi la sopprime nei soggetti con asse integro. Il terzo è dimenticare la risonanza magnetica, indispensabile per escludere lesioni organiche. Il quarto è aspettarsi la bassa statura, che è tipica del ritardo costituzionale e non di Kallmann. Il quinto è pensare che l’anosmia sia sempre riferita dal paziente: va cercata attivamente.
In sintesi
La sindrome di Kallmann è un ipogonadismo ipogonadotropo congenito con anosmia o iposmia, causato dal difetto di migrazione dei neuroni GnRH dal placode olfattivo all’ipotalamo. È geneticamente eterogenea, con una forma legata all’X da mutazioni di ANOS1 e forme autosomiche. Si presenta con pubertà assente, testicoli piccoli o amenorrea primaria, habitus eunucoide e anosmia spesso non riferita, con LH, FSH e steroidi sessuali bassi e risonanza che mostra bulbi olfattivi ipoplastici. La terapia usa steroidi sessuali per la virilizzazione o la femminilizzazione e gonadotropine o GnRH pulsatile per la fertilità.
Articolo a cura della redazione di Test Ammissione, che dal 2016 prepara medici al Concorso Nazionale SSM con manuali, simulazioni commentate e lezioni online.