Febbre di origine sconosciuta: definizione e cause
23 Settembre 2026 · Mario Lomele
La febbre di origine sconosciuta è uno dei problemi diagnostici più affascinanti della medicina interna e, per chi prepara il concorso SSM, uno dei quadri che meglio mette alla prova la capacità di ragionare per categorie. Non si tratta di una malattia, ma di una definizione operativa: una febbre che dura abbastanza a lungo e che resiste a un primo inquadramento diagnostico condotto con metodo. Dietro questa etichetta si nascondono infezioni occulte, neoplasie, malattie infiammatorie sistemiche e una quota non trascurabile di casi che restano senza diagnosi e si risolvono da soli. In questo articolo ripercorriamo definizione, fisiopatologia, cause, approccio clinico e forme tipiche di domanda, con il taglio da manuale che serve per le risposte multiple.
Che cos’è la febbre di origine sconosciuta
La definizione classica, formulata da Petersdorf e Beeson negli anni Sessanta, richiede tre criteri: temperatura corporea superiore a 38,3 °C misurata in più occasioni, durata della febbre di almeno tre settimane e mancata diagnosi dopo una settimana di indagini in ospedale. Le revisioni successive hanno sostituito il criterio del ricovero con quello di un numero definito di valutazioni ambulatoriali o di tre giorni di indagini ospedaliere, e hanno introdotto quattro categorie distinte: la febbre di origine sconosciuta classica, quella nosocomiale (insorta in paziente ricoverato senza infezione presente all’ingresso), quella del paziente neutropenico e quella associata all’infezione da HIV. La distinzione non è accademica, perché ogni categoria ha uno spettro di cause diverso e richiede un percorso diagnostico diverso. Nel neutropenico la priorità è l’infezione batterica o fungina e la terapia empirica non attende; nel paziente con HIV entrano in gioco micobatteri, citomegalovirus e linfomi; nel ricovero vanno cercate febbre da farmaci, tromboembolismo, infezioni da catetere e colite da Clostridioides difficile.
Fisiopatologia della febbre persistente
La febbre è una risposta regolata: i pirogeni esogeni (componenti microbiche) e soprattutto i pirogeni endogeni (interleuchina-1, interleuchina-6, TNF-alfa, interferoni) inducono nell’ipotalamo la sintesi di prostaglandina E2, che innalza il punto di regolazione termica. L’organismo, percependosi “freddo” rispetto al nuovo set point, produce brividi e vasocostrizione fino a raggiungere la nuova temperatura. Questo spiega perché gli antipiretici che inibiscono la ciclossigenasi abbassano la febbre ma non l’ipertermia da colpo di calore o da farmaci, in cui il set point è normale e il problema è la dissipazione del calore. Nella febbre di origine sconosciuta la produzione di citochine è cronica e sostenuta da un focolaio che non si manifesta clinicamente: un ascesso profondo, un granuloma, un clone neoplastico, un processo autoimmune. La persistenza della risposta infiammatoria si riflette nell’aumento della VES e della proteina C reattiva, nell’anemia da malattia cronica, nella trombocitosi reattiva e nell’ipoalbuminemia: reperti aspecifici, ma preziosi per confermare che la febbre è “vera” e sostenuta da un processo organico.
Le cause principali, raggruppate
Le cause si raggruppano tradizionalmente in quattro grandi categorie, la cui frequenza relativa cambia con l’età, l’area geografica e l’epoca, perché le tecniche di imaging hanno ridotto la quota di infezioni e neoplasie non diagnosticate e aumentato quella delle malattie infiammatorie. Le infezioni comprendono la tubercolosi extrapolmonare o miliare, gli ascessi occulti (epatici, subfrenici, pelvici, perirenali), l’endocardite infettiva a emocolture negative, le osteomieliti, le infezioni delle vie biliari e urinarie complicate, e tra le virali il citomegalovirus, il virus di Epstein-Barr e l’HIV. Nel paziente che ha viaggiato si aggiungono malaria, febbre tifoide, brucellosi, leishmaniosi viscerale, febbre Q.
Le neoplasie più spesso responsabili sono i linfomi, soprattutto il linfoma di Hodgkin con la febbre ondulante di Pel-Ebstein, le leucemie, il carcinoma renale, il carcinoma epatocellulare e le metastasi epatiche, il mixoma atriale. Le malattie infiammatorie non infettive comprendono l’arterite a cellule giganti e la polimialgia reumatica nell’anziano, la malattia di Still dell’adulto nel giovane, il lupus eritematoso sistemico, le vasculiti sistemiche, la sarcoidosi, le malattie infiammatorie intestinali e le febbri periodiche ereditarie. La quarta categoria, le cause miscellanee, include la febbre da farmaci, la tromboembolia venosa ricorrente, l’ipertiroidismo, l’insufficienza surrenalica, l’ematoma in riassorbimento, la tiroidite subacuta e la febbre fittizia. Una quota importante di casi, variabile nelle diverse casistiche, resta senza diagnosi e ha in genere prognosi favorevole.
Come si inquadra al letto del paziente
Nella febbre di origine sconosciuta l’anamnesi va rifatta più volte, perché il dettaglio decisivo emerge raramente al primo colloquio. Vanno raccolti i viaggi anche remoti, il contatto con animali e zecche, le abitudini alimentari (latte non pastorizzato, carne cruda), l’attività lavorativa, i comportamenti sessuali, l’uso di droghe endovenose, le trasfusioni, le protesi e i dispositivi impiantati, gli interventi chirurgici e odontoiatrici recenti, la storia familiare di febbri periodiche, e soprattutto tutti i farmaci, inclusi quelli da banco e i prodotti erboristici. Il pattern della febbre ha valore limitato ma non nullo: la febbre quotidiana serotina con rash evanescente e artralgie orienta verso la malattia di Still, la febbre terzana o quartana verso la malaria, la febbre a doppio picco quotidiano verso la leishmaniosi viscerale o la tubercolosi miliare. La dissociazione fra temperatura e frequenza cardiaca (bradicardia relativa) si osserva nella febbre tifoide, nella brucellosi, nella legionellosi e nella febbre da farmaci.
L’esame obiettivo va ripetuto ogni giorno e deve essere completo: cute (petecchie, noduli, rash, lesioni da inoculo), occhi (uveite, emorragie congiuntivali, macchie di Roth), cavo orale (ulcere, ascessi dentari), arterie temporali (dolenti e con polso ridotto nell’arterite), tiroide, stazioni linfonodali in tutte le sedi, soffi cardiaci di nuova comparsa, fegato e milza, articolazioni, esplorazione rettale per ascessi e neoplasie, genitali, colonna vertebrale per la spondilodiscite. La splenomegalia e le linfoadenopatie sono reperti che riorientano completamente la ricerca verso linfomi, leucemie, endocardite e infezioni sistemiche.
Esami di primo e di secondo livello
Gli esami di primo livello confermano l’infiammazione e cercano indizi di organo: emocromo con formula e striscio periferico, VES e proteina C reattiva, elettroforesi delle proteine, transaminasi, fosfatasi alcalina e gamma-GT (la colestasi anitterica suggerisce infiltrazione epatica granulomatosa o neoplastica), LDH, creatinfosfochinasi, ferritina (molto elevata nella malattia di Still e nella sindrome da attivazione macrofagica), esame delle urine con urinocoltura, almeno tre set di emocolture prelevati prima di qualsiasi antibiotico, sierologia per HIV, test per la tubercolosi (Mantoux o test di rilascio dell’interferone gamma), fattore reumatoide e anticorpi antinucleo, radiografia del torace ed ecografia dell’addome. Il primo passo è anche sospendere, quando possibile, i farmaci non essenziali: se la febbre cessa entro pochi giorni, la diagnosi di febbre da farmaci è fatta.
Gli esami di secondo livello vengono scelti sulla base degli indizi. La tomografia computerizzata di torace e addome con contrasto individua ascessi, linfoadenopatie profonde, masse e infiltrati; l’ecocardiografia transtoracica e poi transesofagea è indicata nel sospetto di endocardite; la PET con fluorodesossiglucosio ha assunto un ruolo crescente, perché individua focolai infiammatori, infettivi e neoplastici in un’unica indagine e guida la biopsia. Fra le biopsie, quella dell’arteria temporale nell’anziano con VES molto elevata, quella osteomidollare nel sospetto di emopatia o infezione disseminata, quella linfonodale (escissionale, non con ago) e quella epatica quando gli enzimi di colestasi sono alterati. La laparotomia esplorativa, un tempo tappa finale del percorso, è oggi eccezionale. Un principio va ricordato: nel paziente stabile la terapia empirica con antibiotici o steroidi è da evitare, perché maschera i reperti e ritarda la diagnosi; fa eccezione il neutropenico, in cui l’antibiotico empirico è obbligatorio, e il sospetto di arterite a cellule giganti con rischio visivo, in cui lo steroide non attende la biopsia.
Segnali di allarme e diagnosi differenziale
Alcune situazioni impongono di accelerare. Il calo ponderale importante, la sudorazione notturna profusa e il prurito orientano verso il linfoma; i disturbi visivi, la cefalea temporale e la claudicatio della mandibola nell’anziano impongono di trattare l’arterite prima che compaia la cecità; il soffio di nuova insorgenza con fenomeni embolici richiede emocolture ed ecocardiogramma nel giro di ore; la pancitopenia con ferritina altissima, ipertrigliceridemia e splenomegalia fa sospettare la linfoistiocitosi emofagocitica, che è un’emergenza. Nel paziente neutropenico e nel trapiantato ogni febbre è un’infezione fino a prova contraria.
La diagnosi differenziale deve includere anche ciò che febbre non è: l’ipertermia da farmaci (sindrome neurolettica maligna, sindrome serotoninergica), la febbre fittizia, che si sospetta per la discordanza fra temperatura misurata e frequenza cardiaca o per la curva termica anomala, e la febbre “abituale” di alcuni soggetti con temperature al limite superiore della norma. Le simulazioni commentate della Piattaforma Accademia propongono casi di questo tipo con la spiegazione, distrattore per distrattore, del perché una sola ipotesi regge alla verifica.
Come cade la febbre di origine sconosciuta al concorso
Al concorso la febbre di origine sconosciuta compare in poche forme ricorrenti. La prima è la domanda sulla definizione: soglia di temperatura, durata di tre settimane, indagini iniziali inconcludenti, e la distinzione fra le quattro categorie (classica, nosocomiale, neutropenica, associata a HIV). La seconda è il caso clinico “a indizi”, in cui un dettaglio anamnestico o obiettivo fa la diagnosi: l’anziano con febbre, VES molto elevata, cefalea e dolore alle spalle (arterite a cellule giganti con polimialgia); il giovane con febbre serotina, rash color salmone, artrite e ferritina elevatissima (malattia di Still); il paziente con febbre, soffio nuovo e macchie di Roth (endocardite); il viaggiatore con febbre periodica e splenomegalia (malaria); il paziente con febbre, prurito, sudorazione notturna e linfoadenopatia (linfoma di Hodgkin).
La terza forma riguarda la scelta dell’esame: quante emocolture e quando prelevarle, qual è il ruolo della PET, quando è indicata la biopsia osteomidollare o dell’arteria temporale. La quarta riguarda gli errori: la domanda che chiede quale comportamento sia sbagliato, con la risposta corretta che è “iniziare un antibiotico empirico nel paziente stabile”. La quinta, più fine, riguarda la fisiopatologia della febbre e la differenza con l’ipertermia, oppure il significato di reperti come la bradicardia relativa. Le prove degli anni precedenti mostrano quanto queste forme si ripetano con piccole variazioni.
In sintesi
La febbre di origine sconosciuta è una definizione operativa, non una malattia: febbre superiore a 38,3 °C da almeno tre settimane senza diagnosi dopo le indagini iniziali, con quattro categorie che hanno cause e percorsi diversi. Le cause si raggruppano in infezioni, neoplasie, malattie infiammatorie e miscellanea, e una quota di casi resta senza spiegazione con prognosi buona. Il metodo vale più della tecnologia: anamnesi ripetuta, esame obiettivo quotidiano e completo, sospensione dei farmaci non essenziali, esami di primo livello ampi, esami di secondo livello guidati dagli indizi, biopsia dei tessuti sospetti. Nel paziente stabile non si tratta alla cieca; nel neutropenico e nel sospetto di arterite con rischio visivo sì. Per il concorso, la definizione e i casi “a indizi” sono il cuore delle domande.
Articolo a cura della redazione di Test Ammissione, che dal 2016 prepara medici al Concorso Nazionale SSM con manuali, simulazioni commentate e lezioni online.