Compatibilità HLA: cos’è, crossmatch e trapianti
6 Ottobre 2026 · Mario Lomele
La compatibilità HLA indica il grado di somiglianza tra gli antigeni leucocitari umani di un donatore e quelli di un ricevente. Gli antigeni HLA sono le molecole con cui il sistema immunitario distingue il “sé” dal “non sé”: quando un organo o delle cellule provenienti da un’altra persona presentano molecole HLA diverse, i linfociti del ricevente le riconoscono come estranee e possono scatenare una risposta di rigetto. Per il Concorso SSM questo tema è un ponte fra immunologia di base e clinica dei trapianti, e si presta a domande sia teoriche, sulla struttura e l’ereditarietà del sistema HLA, sia pratiche, su crossmatch, anticorpi preformati e scelta del donatore.
Che cos’è la compatibilità HLA e su quali molecole si basa
Il sistema HLA è la versione umana del complesso maggiore di istocompatibilità ed è codificato da un gruppo di geni situati sul braccio corto del cromosoma 6. È il sistema genetico più polimorfico dell’organismo: per ogni locus esistono moltissime varianti alleliche, ed è proprio questa variabilità a rendere difficile trovare due individui non imparentati identici.
Le molecole si dividono in due classi. Le molecole di classe I, codificate dai loci HLA-A, HLA-B e HLA-C, sono espresse su quasi tutte le cellule nucleate e presentano peptidi di origine intracellulare ai linfociti T CD8 citotossici. Le molecole di classe II, codificate dai loci HLA-DR, HLA-DQ e HLA-DP, sono espresse soprattutto dalle cellule presentanti l’antigene, come cellule dendritiche, macrofagi e linfociti B, e presentano peptidi di origine extracellulare ai linfociti T CD4 helper; la loro espressione può aumentare su altre cellule in corso di infiammazione. Esistono poi geni della regione di classe III, che codificano proteine del complemento e citochine, ma non vengono considerati nella valutazione della compatibilità.
Come si eredita il sistema HLA
I geni HLA si trovano vicini l’uno all’altro e si ereditano in blocco: l’insieme degli alleli presenti su un cromosoma si chiama aplotipo. Ogni persona riceve un aplotipo dal padre e uno dalla madre, e li esprime entrambi, in modo codominante. Da questa regola mendeliana deriva un concetto molto chiesto agli esami: tra due fratelli con gli stessi genitori la probabilità teorica di essere HLA-identici è del 25%, quella di condividere un solo aplotipo (aploidentici) è del 50% e quella di non condividerne nessuno è del 25%. Un genitore e un figlio sono invece sempre aploidentici, perché condividono per definizione un aplotipo. Per questo il fratello è il primo donatore che si cerca per un trapianto di midollo, e i familiari aploidentici sono oggi una risorsa importante quando manca un donatore pienamente compatibile.
Tipizzazione, anticorpi anti-HLA e crossmatch
La tipizzazione HLA definisce gli alleli presenti in un individuo. In passato si eseguiva con metodi sierologici; oggi si utilizzano tecniche molecolari basate su PCR e sequenziamento, che possono fornire risultati a bassa risoluzione, cioè a livello di gruppo allelico, o ad alta risoluzione, cioè a livello del singolo allele. L’alta risoluzione è indispensabile nel trapianto di cellule staminali ematopoietiche da donatore non familiare.
Il secondo pilastro è la ricerca degli anticorpi anti-HLA nel siero del ricevente. Una persona può sviluppare questi anticorpi dopo eventi che l’hanno esposta a HLA estranei: gravidanze, trasfusioni di emocomponenti e precedenti trapianti. Il paziente con molti anticorpi viene definito iperimmunizzato e ha più difficoltà a trovare un organo compatibile. Le moderne tecniche in fase solida, con microsfere rivestite di singoli antigeni, permettono di identificare con precisione le specificità degli anticorpi e quindi gli antigeni da evitare; gli anticorpi diretti contro gli antigeni del proprio donatore si chiamano donatore-specifici.
Il crossmatch è la prova che verifica direttamente se il siero del ricevente contiene anticorpi contro i linfociti di quel donatore. Il test classico di citotossicità complemento-dipendente valuta la lisi dei linfociti del donatore; il crossmatch in citofluorimetria è più sensibile; il crossmatch virtuale confronta il profilo anticorpale del ricevente con la tipizzazione del donatore senza eseguire il test in laboratorio. Un crossmatch positivo per anticorpi donatore-specifici rilevanti, soprattutto contro i linfociti T, è una controindicazione al trapianto di rene da quel donatore, perché espone al rigetto iperacuto.
Il peso della compatibilità HLA nei diversi trapianti
La compatibilità HLA non ha lo stesso peso in tutti i trapianti, e questo è uno dei punti più chiesti al concorso. Nel trapianto di rene il numero di incompatibilità sui loci HLA-A, HLA-B e HLA-DR viene considerato nell’allocazione, perché un buon abbinamento riduce il rischio di rigetto e la sensibilizzazione in vista di eventuali trapianti futuri; il crossmatch negativo è comunque il requisito irrinunciabile. Nel trapianto di cuore e di polmone, dove il tempo di ischemia tollerato è breve, non è possibile attendere un organo perfettamente compatibile: si verifica soprattutto l’assenza di anticorpi donatore-specifici rilevanti. Nel trapianto di fegato la compatibilità HLA conta poco, sia per la relativa tolleranza immunologica dell’organo sia per i tempi stretti; è invece richiesta la compatibilità ABO.
Al contrario, nel trapianto di cellule staminali ematopoietiche la compatibilità HLA è il criterio centrale, perché le cellule del donatore costituiranno il nuovo sistema immunitario del ricevente. Le incompatibilità aumentano il rischio sia di mancato attecchimento sia di graft-versus-host. Per i donatori non familiari si valuta l’identità ad alta risoluzione su HLA-A, -B, -C, -DRB1 e spesso -DQB1; con l’uso di nuove strategie di profilassi, come la ciclofosfamide post-trapianto, si può procedere anche con donatori aploidentici. In questo trapianto, al contrario, il gruppo ABO non deve necessariamente coincidere.
Compatibilità HLA, ABO e rigetto
È importante non confondere i due sistemi. La compatibilità ABO riguarda gli antigeni dei gruppi sanguigni, presenti anche sull’endotelio degli organi, contro cui esistono anticorpi naturali; un trapianto ABO-incompatibile di organo solido provoca un rigetto iperacuto, salvo protocolli specifici di desensibilizzazione. Per un ripasso del tema si può consultare la pagina su gruppi sanguigni e trasfusioni. La compatibilità HLA riguarda invece gli antigeni di istocompatibilità, ed è la base del rigetto del trapianto nelle sue diverse forme: iperacuto, da anticorpi preformati, nei minuti o nelle ore successive alla riperfusione; acuto cellulare, mediato da linfociti T; acuto anticorpo-mediato, spesso con deposizione di C4d nei capillari; cronico, con danno vascolare progressivo. L’immunosoppressione, descritta nella pagina sugli immunosoppressori, compensa le incompatibilità ma non le annulla. Nei pazienti iperimmunizzati si possono usare programmi dedicati di allocazione e protocolli di desensibilizzazione, con plasmaferesi e immunoglobuline endovena.
Gli anticorpi anti-HLA hanno rilievo anche fuori dai trapianti: sono una causa di refrattarietà alle trasfusioni piastriniche, trattata con piastrine HLA-compatibili, e sono implicati in alcune forme di reazione trasfusionale, come il danno polmonare acuto correlato alla trasfusione.
HLA e malattie: le associazioni da ricordare
Al concorso il sistema HLA compare spesso anche per le associazioni con le malattie, che non hanno a che fare con la compatibilità ma con la suscettibilità. Le più note sono HLA-B27 con la spondilite anchilosante e le altre spondiloartriti; HLA-DQ2 e HLA-DQ8 con la celiachia, la cui assenza ha un elevato valore predittivo negativo; HLA-DR3 e HLA-DR4 con il diabete di tipo 1; HLA-DR4 e l’epitopo condiviso con l’artrite reumatoide; HLA-DR15 con la sclerosi multipla; HLA-B51 con la malattia di Behçet. In farmacogenetica, HLA-B*57:01 predice la reazione di ipersensibilità all’abacavir e va ricercato prima di prescriverlo, mentre HLA-B*15:02 è associato alle reazioni cutanee gravi da carbamazepina in alcune popolazioni asiatiche.
Errori tipici e aspetti organizzativi
Gli errori più frequenti sono pensare che la compatibilità HLA sia indispensabile in ogni trapianto, quando nel fegato è secondaria; confondere compatibilità ABO e HLA; credere che genitore e figlio possano essere HLA-identici, quando sono di regola aploidentici; dimenticare che gravidanze, trasfusioni e trapianti precedenti sensibilizzano; ritenere che nel trapianto di midollo serva l’identità ABO. Dal punto di vista organizzativo, i laboratori di immunogenetica lavorano in rete con i centri trapianto e con i registri dei donatori di cellule staminali, e la legge 91/1999 disciplina in Italia i prelievi e i trapianti di organi e tessuti, comprese la donazione di organi e le regole di allocazione.
Come cade la compatibilità HLA al concorso
Le domande più comuni chiedono quali cellule esprimono le molecole di classe I e II, quale sia la probabilità che due fratelli siano HLA-identici, quale esame si esegue prima di un trapianto di rene per escludere anticorpi preformati (il crossmatch), in quale trapianto la compatibilità HLA conta meno (fegato) e quale associazione HLA-malattia è corretta. Compaiono anche casi clinici su un paziente iperimmunizzato dopo gravidanze o trasfusioni, o su una GVHD da donatore parzialmente compatibile. Per allenarti con domande di questo tipo e capire il perché di ogni risposta puoi usare le simulazioni commentate della Piattaforma Accademia.
In sintesi
La compatibilità HLA misura la somiglianza tra gli antigeni di istocompatibilità di donatore e ricevente. I geni HLA si trovano sul cromosoma 6, si ereditano come aplotipi e si esprimono in modo codominante; le molecole di classe I (A, B, C) sono su tutte le cellule nucleate, quelle di classe II (DR, DQ, DP) sulle cellule presentanti l’antigene. Prima di un trapianto si eseguono tipizzazione, ricerca degli anticorpi anti-HLA e crossmatch. La compatibilità conta molto nel trapianto di cellule staminali e nel rene, meno nel cuore e nel polmone e poco nel fegato, dove invece è richiesta la compatibilità ABO.
Articolo a cura della redazione di Test Ammissione, che dal 2016 prepara medici al Concorso Nazionale SSM con manuali, simulazioni commentate e lezioni online.