Rigetto del trapianto: iperacuto, acuto e cronico
1 Ottobre 2026 · Mario Lomele
Il rigetto del trapianto è la risposta immunitaria del ricevente contro l’organo o il tessuto ricevuto da un donatore geneticamente diverso. Ai quiz del Concorso SSM è uno degli argomenti di immunologia più prevedibili, perché si fonda su una classificazione temporale e patogenetica precisa: iperacuto, acuto (cellulare e umorale) e cronico. Chi associa ogni forma al suo meccanismo, al suo tempo di comparsa e alla sua istologia risponde correttamente alla grande maggioranza delle domande.
Che cos’è il rigetto del trapianto
Il sistema immunitario distingue il self dal non self soprattutto attraverso le molecole del complesso maggiore di istocompatibilità, nell’uomo chiamate HLA. Le molecole di classe I (HLA-A, -B, -C) sono espresse da quasi tutte le cellule nucleate e presentano peptidi ai linfociti T CD8+; le molecole di classe II (HLA-DR, -DQ, -DP) sono espresse dalle cellule presentanti l’antigene e presentano peptidi ai linfociti T CD4+. I geni HLA sono estremamente polimorfici e si ereditano in blocco come aplotipi: per questo un fratello ha una probabilità su quattro di essere HLA identico al paziente.
Il riconoscimento dell’organo estraneo avviene per due vie. Nella via diretta i linfociti T del ricevente riconoscono le molecole HLA intatte esposte dalle cellule dendritiche del donatore, migrate dal trapianto ai linfonodi del ricevente: è la via dominante nel rigetto acuto precoce. Nella via indiretta le cellule presentanti l’antigene del ricevente captano e processano le molecole HLA del donatore, presentandole come peptidi sulle proprie molecole: questa via sostiene la produzione di anticorpi e ha un ruolo centrale nel rigetto cronico. Esiste anche una via semi-diretta, meno citata ai quiz.
Compatibilità: ABO, HLA e cross-match
Prima del trapianto di organo solido si valutano tre elementi. Il primo è la compatibilità ABO, perché gli antigeni del sistema AB0 sono espressi anche sull’endotelio vascolare e gli anticorpi naturali anti-A e anti-B possono distruggere l’organo in pochi minuti; la logica è la stessa descritta per i gruppi sanguigni e le trasfusioni. Il secondo è la tipizzazione HLA, con particolare attenzione ai loci A, B e DR nel trapianto di rene. Il terzo, il più importante per evitare il rigetto iperacuto, è il cross-match: il siero del ricevente viene messo a contatto con i linfociti del donatore per cercare anticorpi preformati diretti contro il donatore. Un cross-match positivo è di regola una controindicazione al trapianto.
Gli anticorpi anti-HLA preformati si sviluppano dopo eventi di sensibilizzazione: gravidanze, trasfusioni, trapianti precedenti. Per stimare il grado di sensibilizzazione si usa il PRA (panel reactive antibodies), che indica la percentuale di un pannello di donatori contro cui il paziente ha anticorpi; oggi si usano soprattutto metodiche in fase solida che identificano i singoli anticorpi donatore-specifici (DSA).
Rigetto iperacuto
Il rigetto iperacuto si verifica entro minuti od ore dalla rivascolarizzazione, spesso ancora in sala operatoria. È causato da anticorpi preformati, anti-AB0 o anti-HLA, che si legano all’endotelio del trapianto, attivano il complemento e determinano trombosi diffusa dei piccoli vasi con necrosi ischemica dell’organo. Il chirurgo vede l’organo diventare cianotico, flaccido e chiazzato subito dopo il declampaggio. Dal punto di vista immunologico è una reazione di ipersensibilità di tipo II. Non esiste terapia efficace: l’organo deve essere rimosso. La prevenzione è il cross-match e il rispetto della compatibilità AB0, ed è per questo che oggi il rigetto iperacuto è diventato raro.
Rigetto acuto cellulare e umorale
Il rigetto acuto compare tipicamente nei primi mesi dopo il trapianto, più spesso nelle prime settimane, ma può presentarsi anche più tardi, in particolare quando l’immunosoppressione viene ridotta o il paziente non assume la terapia. Si distinguono due componenti, che possono coesistere. Il rigetto acuto cellulare è mediato dai linfociti T CD8+ e CD4+, cioè è una reazione di tipo IV: nel rene si vedono infiltrati linfocitari interstiziali con tubulite e, nelle forme più gravi, arterite intimale. Risponde bene agli steroidi ad alte dosi e, nelle forme resistenti, alla globulina antitimocitaria.
Il rigetto acuto umorale (o anticorpo-mediato) è sostenuto da anticorpi donatore-specifici, preformati a basso titolo o sviluppati dopo il trapianto. L’istologia mostra infiammazione dei capillari peritubulari e glomerulari, e il marcatore classico è la deposizione di C4d sui capillari peritubulari, che testimonia l’attivazione della via classica del complemento. La terapia combina plasmaferesi, immunoglobuline endovena e, a seconda dei casi, rituximab o altri farmaci che agiscono sulle plasmacellule o sul complemento. Clinicamente, nel trapianto di rene, entrambe le forme si presentano con aumento della creatinina, talora oliguria, febbre e dolorabilità sull’organo; la diagnosi definitiva richiede la biopsia, dopo aver escluso ostruzione, infezione e nefrotossicità da farmaci. Per approfondire il contesto clinico è utile la pagina sul trapianto di rene.
Rigetto cronico
Il rigetto cronico si sviluppa in mesi o anni ed è oggi la principale causa di perdita tardiva dell’organo. Ha una patogenesi mista, con ruolo prevalente degli anticorpi donatore-specifici e della via indiretta di riconoscimento, a cui si sommano fattori non immunologici come danno da ischemia-riperfusione, ipertensione, dislipidemia, infezioni virali e nefrotossicità degli inibitori della calcineurina. Il quadro istologico tipico è la vasculopatia del trapianto: ispessimento fibrointimale concentrico delle arterie con progressivo restringimento del lume e fibrosi del parenchima.
Ogni organo ha la sua espressione caratteristica, molto amata dai quiz: nel rene la glomerulopatia da trapianto con fibrosi interstiziale e atrofia tubulare; nel cuore la vasculopatia coronarica del trapianto, che decorre spesso senza angina perché il cuore è denervato; nel polmone la bronchiolite obliterante; nel fegato la duttopenia, con progressiva scomparsa dei dotti biliari. Il rigetto cronico risponde poco alla terapia, per cui la strategia principale è la prevenzione con un’immunosoppressione adeguata e una buona aderenza.
Immunosoppressione: i farmaci da conoscere
La terapia immunosoppressiva si articola in induzione, mantenimento e trattamento del rigetto. In induzione si usano anticorpi come la globulina antitimocitaria o il basiliximab, anti-recettore dell’IL-2. Il mantenimento combina tipicamente un inibitore della calcineurina (tacrolimus o ciclosporina), un antiproliferativo (micofenolato o azatioprina) e i corticosteroidi; in alternativa si usano gli inibitori di mTOR (sirolimus, everolimus) o il belatacept, che blocca la costimolazione. Gli effetti collaterali sono un classico ai quiz: la ciclosporina dà nefrotossicità, ipertensione, iperplasia gengivale e irsutismo; il tacrolimus nefrotossicità, neurotossicità e diabete post-trapianto; il micofenolato disturbi gastrointestinali e mielotossicità; l’azatioprina interagisce pericolosamente con l’allopurinolo. Una panoramica più ampia è nella pagina sugli immunosoppressori.
Il prezzo dell’immunosoppressione è l’aumento di infezioni opportunistiche (citomegalovirus, Pneumocystis, BK virus nel rene) e di tumori, in particolare i tumori cutanei non melanoma e la malattia linfoproliferativa post-trapianto associata a EBV.
Come cade il rigetto del trapianto al concorso
Le domande sul rigetto del trapianto chiedono quasi sempre di associare tempo, meccanismo e istologia. Gli errori tipici sono pochi ma ricorrenti. Il primo è attribuire il rigetto iperacuto ai linfociti T: è invece mediato da anticorpi preformati e complemento, ed è prevenuto dal cross-match. Il secondo è confondere il rigetto con la graft versus host: nel rigetto è il ricevente ad attaccare l’organo, nella GVHD sono i linfociti del donatore ad attaccare il ricevente. Il terzo è considerare il C4d un marcatore di rigetto cellulare: è il segno del rigetto umorale. Il quarto è dimenticare che un aumento della creatinina in un trapiantato può dipendere anche dalla tossicità degli inibitori della calcineurina, che va distinta dal rigetto con la biopsia e il dosaggio dei livelli ematici.
Un altro distrattore frequente riguarda il trapianto di cornea, sede immunoprivilegiata con rischio di rigetto basso perché non vascolarizzata, e il fegato, organo relativamente tollerante. Per consolidare questi automatismi la cosa più efficace è esercitarsi con casi clinici: sulla Piattaforma Accademia le simulazioni commentate spiegano perché ogni opzione è giusta o sbagliata, e la pagina sul bando del concorso SSM aiuta a organizzare i tempi di studio.
In sintesi
Il rigetto del trapianto è la risposta del ricevente contro gli antigeni del donatore, guidata soprattutto dalle differenze HLA. L’iperacuto avviene in minuti, è dovuto ad anticorpi preformati con attivazione del complemento e trombosi, non si cura e si previene con compatibilità AB0 e cross-match. L’acuto compare nei primi mesi e può essere cellulare (linfociti T, tubulite, risposta agli steroidi) o umorale (anticorpi donatore-specifici, C4d, plasmaferesi e immunoglobuline). Il cronico si sviluppa in anni con vasculopatia del trapianto e fibrosi, diverso per ogni organo. L’immunosoppressione previene il rigetto ma espone a infezioni, tumori e tossicità da farmaci, tutti temi che ai quiz ritornano con regolarità.
Articolo a cura della redazione di Test Ammissione, che dal 2016 prepara medici al Concorso Nazionale SSM con manuali, simulazioni commentate e lezioni online.