Graft versus host: GVHD acuta e cronica per il SSM
1 Ottobre 2026 · Mario Lomele
La malattia del trapianto contro l’ospite, nota con il nome inglese di graft versus host disease (GVHD), è una delle complicanze più importanti del trapianto di cellule staminali emopoietiche allogenico ed è un argomento che ai quiz del Concorso SSM ritorna con regolarità, spesso mascherato da caso clinico di dermatologia, gastroenterologia o epatologia. Capire il meccanismo permette di rispondere quasi sempre in modo corretto, perché la logica è una sola: sono i linfociti T del donatore ad attaccare i tessuti del ricevente, e non il contrario.
Che cos’è la graft versus host disease
Nella graft versus host disease il “graft”, cioè il tessuto trapiantato, contiene cellule immunocompetenti che riconoscono come estranei gli antigeni del ricevente. Perché la malattia si sviluppi devono essere soddisfatte tre condizioni, descritte classicamente da Billingham: il trapianto deve contenere cellule immunologicamente competenti (in pratica linfociti T maturi), il ricevente deve esprimere antigeni assenti nel donatore e, infine, il ricevente non deve essere in grado di montare una risposta efficace contro le cellule trapiantate, condizione tipica del paziente sottoposto a condizionamento mieloablativo o comunque profondamente immunodepresso.
Il contesto più frequente è il trapianto allogenico di midollo osseo o di cellule staminali da sangue periferico. Esistono però situazioni meno ovvie che i quiz amano proporre: la trasfusione di emocomponenti non irradiati in un paziente immunodepresso, la trasfusione da un donatore consanguineo che condivide un aplotipo HLA, il trapianto di organi solidi ricchi di tessuto linfoide come il fegato o l’intestino. Per questo motivo, nei pazienti a rischio, gli emocomponenti vengono irradiati: l’irradiazione inattiva i linfociti del donatore e previene la forma trasfusionale, che è quasi sempre fatale. Chi vuole ripassare il contesto trasfusionale trova utile la pagina sui gruppi sanguigni e le trasfusioni.
Meccanismo immunologico
Il modello fisiopatologico della forma acuta si descrive in tre fasi. Nella prima fase il condizionamento (chemioterapia, irradiazione corporea totale) danneggia i tessuti del ricevente, in particolare la mucosa intestinale, con rilascio di citochine infiammatorie come TNF-alfa e IL-1 e passaggio in circolo di lipopolisaccaride batterico. Questo ambiente aumenta l’espressione delle molecole HLA e delle molecole costimolatorie sulle cellule presentanti l’antigene del ricevente. Nella seconda fase i linfociti T del donatore vengono attivati, proliferano e si differenziano, con produzione di IL-2 e interferone gamma. Nella terza fase le cellule effettrici, linfociti T citotossici e cellule NK, insieme alle citochine, causano apoptosi delle cellule bersaglio.
La disparità HLA è il principale fattore di rischio, ma la malattia può comparire anche con donatore HLA identico, perché esistono gli antigeni minori di istocompatibilità, peptidi polimorfici non codificati dal sistema HLA. Un esempio classico è il donatore femmina per un ricevente maschio: gli antigeni codificati dal cromosoma Y vengono riconosciuti come estranei. La forma cronica ha un meccanismo in parte diverso, con un ruolo importante dei linfociti B, degli autoanticorpi e della fibrosi, e per questo assomiglia clinicamente a malattie autoimmuni sistemiche.
GVHD acuta: organi bersaglio e clinica
La graft versus host acuta colpisce tre organi bersaglio da memorizzare insieme: cute, fegato e tratto gastrointestinale. La cute è di solito il primo organo coinvolto, con un esantema maculopapulare che inizia tipicamente al palmo delle mani, alla pianta dei piedi, al volto e alle orecchie, e che può estendersi fino a forme bollose simili alla necrolisi epidermica tossica. Il fegato è interessato con un quadro colestatico: aumento di bilirubina e fosfatasi alcalina, per danno ai piccoli dotti biliari. L’intestino si manifesta con diarrea acquosa voluminosa, talvolta ematica, crampi addominali, nausea e vomito; nelle forme gravi la diarrea può superare diversi litri al giorno e determinare squilibri idroelettrolitici importanti.
Un tempo la distinzione tra acuta e cronica si basava solo sul limite dei 100 giorni dal trapianto. Oggi si preferisce una definizione clinica: è la tipologia delle manifestazioni, non la data, a stabilire se la forma è acuta o cronica. Possono quindi esistere forme acute tardive e forme sovrapposte. La gravità si stadia in base all’estensione cutanea, al valore della bilirubina e al volume della diarrea, con gradi da I a IV che hanno valore prognostico.
GVHD cronica: una malattia simil-autoimmune
La forma cronica è una delle principali cause di morbilità tardiva dopo trapianto allogenico. Le manifestazioni ricordano la sclerodermia, il lichen e la sindrome di Sjögren: cute con aspetto lichenoide o sclerotico, retrazioni articolari, secchezza oculare e orale, lesioni lichenoidi del cavo orale, stenosi esofagee, colestasi cronica. Il polmone può essere colpito dalla bronchiolite obliterante, che si presenta con dispnea progressiva e pattern ostruttivo alla spirometria ed è considerata una manifestazione diagnostica della forma cronica. La malattia cronica comporta anche un’immunodeficienza funzionale prolungata, con aumentato rischio di infezioni da batteri capsulati, da funghi e da virus.
Diagnosi
La diagnosi è innanzitutto clinica, basata sul contesto (paziente sottoposto a trapianto allogenico) e sul coinvolgimento tipico degli organi bersaglio. La biopsia supporta la diagnosi: a livello cutaneo si osserva apoptosi dei cheratinociti dello strato basale con infiltrato linfocitario, a livello intestinale apoptosi delle cripte, a livello epatico danno dei duttuli biliari. È fondamentale escludere le diagnosi alternative, molto frequenti nello stesso paziente: infezioni intestinali (in particolare da citomegalovirus e da Clostridioides difficile), tossicità da farmaci, eruzioni da antibiotici, sindrome da occlusione sinusoidale epatica, epatiti virali. Ai quiz, una diarrea profusa con eritema palmare e ittero colestatico in un trapiantato di midollo a qualche settimana dall’infusione ha una risposta quasi obbligata.
Profilassi e terapia
La profilassi è parte integrante del trapianto. Gli schemi più usati combinano un inibitore della calcineurina (ciclosporina o tacrolimus) con metotrexato a basse dosi, oppure prevedono ciclofosfamide post-trapianto, che elimina selettivamente i linfociti alloreattivi in proliferazione. La deplezione dei linfociti T dal prodotto infuso riduce il rischio di malattia, ma al prezzo di un maggiore rischio di recidiva e di mancato attecchimento. In campo trasfusionale la prevenzione si basa sull’irradiazione degli emocomponenti destinati ai pazienti a rischio.
La terapia di prima linea della forma acuta e della forma cronica moderata-grave sono i corticosteroidi sistemici, tipicamente metilprednisolone; per le forme cutanee limitate si possono usare steroidi topici. Nelle forme resistenti agli steroidi si ricorre ad altri immunosoppressori: ruxolitinib, inibitore di JAK1 e JAK2, ha un ruolo consolidato; altre opzioni sono la fotoaferesi extracorporea, il belumosudil per la forma cronica, gli anticorpi monoclonali. Le terapie di supporto (profilassi antinfettiva, nutrizione, gestione delle perdite intestinali) sono altrettanto importanti, perché le infezioni restano una delle principali cause di morte.
L’effetto graft versus leukemia
Un concetto che separa lo studente medio da quello preparato è l’effetto graft versus leukemia (o graft versus tumor). Gli stessi linfociti T del donatore che causano la malattia riconoscono anche le cellule leucemiche residue del ricevente e contribuiscono a eliminarle. Per questo i pazienti con una forma lieve di GVHD hanno, in media, un rischio di recidiva più basso, e per questo un’immunosoppressione eccessiva o una deplezione T spinta aumentano il rischio di ricaduta. Su questo principio si basa anche l’infusione di linfociti del donatore (DLI) per trattare le recidive dopo trapianto. Il trapianto autologo, al contrario, non provoca né GVHD né effetto graft versus leukemia, perché le cellule appartengono al paziente stesso.
Come cade la graft versus host al concorso
Le domande sulla graft versus host seguono alcuni schemi ricorrenti. Il primo è la triade degli organi bersaglio nella forma acuta: cute, fegato, intestino; un distrattore frequente è il rene o il polmone, che non fanno parte della triade classica (il polmone entra in gioco nella forma cronica con la bronchiolite obliterante). Il secondo schema riguarda il meccanismo: sono i linfociti T del donatore a reagire contro il ricevente; chi confonde con il rigetto, in cui è il ricevente a reagire contro l’organo, cade nella trappola. Il terzo riguarda la prevenzione trasfusionale: la risposta corretta è l’irradiazione degli emocomponenti, non la semplice leucodeplezione, che riduce ma non elimina il rischio.
Altri errori tipici: credere che un donatore HLA identico annulli il rischio (gli antigeni minori lo mantengono), pensare che il trapianto autologo dia GVHD, considerare il limite dei 100 giorni come criterio assoluto. Infine, la terapia di prima linea è lo steroide sistemico: risposte come antibiotici ad ampio spettro o sospensione di ogni immunosoppressione sono distrattori. Per allenarsi su questi schemi conviene lavorare sulle prove degli anni precedenti del Concorso SSM e su quiz costruiti con casi clinici; sulla Piattaforma Accademia trovi simulazioni commentate in cui ogni risposta viene spiegata, distrattori compresi.
In sintesi
La graft versus host disease è la reazione dei linfociti T del donatore contro i tessuti del ricevente; richiede cellule immunocompetenti nel trapianto, differenze antigeniche e un ricevente incapace di difendersi. La forma acuta colpisce cute, fegato e intestino con esantema palmo-plantare, colestasi e diarrea profusa; la forma cronica imita le malattie autoimmuni sistemiche, con lesioni lichenoidi, sclerosi, sindrome sicca e bronchiolite obliterante. La diagnosi è clinica con supporto bioptico, dopo aver escluso infezioni e tossicità farmacologiche. La profilassi usa inibitori della calcineurina con metotrexato o ciclofosfamide post-trapianto, la terapia si basa sui corticosteroidi e, nelle forme refrattarie, su ruxolitinib e altre opzioni. Ricorda infine che l’effetto graft versus leukemia rende la malattia l’altra faccia di un beneficio terapeutico.
Articolo a cura della redazione di Test Ammissione, che dal 2016 prepara medici al Concorso Nazionale SSM con manuali, simulazioni commentate e lezioni online.