Reazioni di ipersensibilità: i 4 tipi di Gell e Coombs
1 Ottobre 2026 · Mario Lomele
Le reazioni di ipersensibilità sono risposte immunitarie esagerate o inappropriate contro antigeni esterni innocui o contro antigeni propri, capaci di danneggiare i tessuti dell’ospite. La classificazione di Gell e Coombs le divide in quattro tipi in base al meccanismo effettore, e proprio questa divisione è uno dei punti più interrogati in immunologia clinica: al Concorso SSM non basta ricordare i nomi dei quattro tipi, bisogna saper riconoscere da una vignetta clinica quale meccanismo sta lavorando, quali cellule sono coinvolte, quanto tempo passa fra esposizione e sintomi e quale test conferma la diagnosi.
Che cosa sono le reazioni di ipersensibilità e perché si classificano
Il sistema immunitario adattativo è costruito per distinguere il pericolo dal non pericolo. Quando questa distinzione salta, il danno non viene dal patogeno ma dalla risposta stessa. Le reazioni di ipersensibilità richiedono quasi sempre una sensibilizzazione precedente: il primo contatto con l’antigene prepara linfociti e anticorpi, il contatto successivo scatena il danno. Questo concetto spiega perché una reazione allergica a un farmaco raramente compare alla prima somministrazione in assoluto, e perché un paziente che ha già avuto una reazione grave rischia di più alla successiva esposizione.
La classificazione di Gell e Coombs, proposta negli anni Sessanta, resta valida a scopo didattico perché associa ogni tipo a un effettore preciso: le IgE e i mastociti nel tipo I, le IgG e IgM dirette contro antigeni fissi nel tipo II, gli immunocomplessi circolanti nel tipo III, i linfociti T nel tipo IV. I primi tre sono mediati da anticorpi e quindi trasferibili con il siero; il quarto è cellulo-mediato e trasferibile solo con i linfociti. Nella realtà clinica molte malattie mescolano più meccanismi, ma ai quiz conviene ragionare sul meccanismo dominante.
Tipo I: l’ipersensibilità immediata mediata da IgE
Il tipo I è l’allergia nel senso comune del termine. Alla prima esposizione l’allergene viene presentato ai linfociti T helper con profilo Th2, che producono interleuchina 4 e interleuchina 13 e spingono i linfociti B a fare lo switch verso le IgE. Le IgE si legano ai recettori ad alta affinità (FcεRI) sulla superficie di mastociti e basofili: il paziente è ora sensibilizzato. Alla riesposizione, l’allergene crea ponti fra due IgE adiacenti e innesca la degranulazione, con liberazione immediata di istamina, triptasi ed eparina, seguita dalla sintesi di leucotrieni, prostaglandine e fattore attivante le piastrine.
La fase precoce si sviluppa in minuti: vasodilatazione, aumento della permeabilità, broncocostrizione, prurito. La fase tardiva, dopo alcune ore, è sostenuta dal richiamo di eosinofili e linfociti e spiega perché asma e rinite possono peggiorare a distanza dall’esposizione. Gli esempi clinici classici sono rinite allergica, asma estrinseco, dermatite atopica nella sua componente IgE, allergie alimentari, allergia al veleno di imenotteri, l’orticaria acuta e soprattutto l’anafilassi, la forma sistemica e potenzialmente letale.
La diagnosi si basa su anamnesi, prick test cutanei e dosaggio delle IgE specifiche; durante una reazione sistemica la triptasi sierica, dosata nelle prime ore, aiuta a documentare la degranulazione mastocitaria. La terapia dell’anafilassi è l’adrenalina intramuscolo nella faccia anterolaterale della coscia, senza esitazioni: gli antistaminici e i cortisonici sono farmaci di supporto e non sostituiscono mai l’adrenalina. A lungo termine, per allergie selezionate come quella al veleno di imenotteri, l’immunoterapia specifica induce tolleranza spostando la risposta verso IgG4 e linfociti T regolatori.
Tipo II: anticorpi contro antigeni fissi su cellule e tessuti
Nel tipo II, IgG o IgM si legano ad antigeni presenti sulla superficie di cellule o sulla matrice extracellulare. Il danno avviene con tre meccanismi: attivazione del complemento con lisi diretta, opsonizzazione e fagocitosi da parte dei macrofagi della milza, citotossicità cellulare dipendente da anticorpi mediata da cellule NK. Esiste poi una variante funzionale in cui l’anticorpo non distrugge la cellula ma ne altera la funzione, stimolando o bloccando un recettore.
Gli esempi citotossici sono la reazione trasfusionale emolitica da incompatibilità AB0, la malattia emolitica del neonato da isoimmunizzazione Rh, l’anemia emolitica autoimmune, la trombocitopenia immune, la sindrome di Goodpasture con anticorpi anti membrana basale glomerulare e alveolare, il pemfigo volgare con anticorpi anti desmogleina, la febbre reumatica per mimetismo molecolare con lo streptococco. Gli esempi funzionali sono il morbo di Basedow, in cui gli anticorpi stimolano il recettore del TSH, e la miastenia gravis, in cui gli anticorpi bloccano e internalizzano il recettore dell’acetilcolina. Alcuni testi classificano queste forme funzionali come un quinto tipo, ma nella maggior parte dei quiz restano nel tipo II.
Lo strumento diagnostico tipico è il test di Coombs: diretto quando cerca anticorpi già adesi ai globuli rossi del paziente, indiretto quando cerca anticorpi liberi nel siero. Nella Goodpasture la biopsia renale mostra una deposizione lineare di IgG lungo la membrana basale, da distinguere dalla deposizione granulare del tipo III.
Tipo III: la malattia da immunocomplessi
Nel tipo III l’antigene è solubile. Anticorpo e antigene formano immunocomplessi circolanti che, soprattutto quando l’antigene è in lieve eccesso, non vengono rimossi in modo efficiente e si depositano nei vasi di piccolo calibro, nei glomeruli, nelle sinovie e nella cute. Lì attivano il complemento, richiamano neutrofili e provocano vasculite e infiammazione. Il consumo di complemento è un segno di laboratorio prezioso: C3 e C4 bassi orientano verso un processo da immunocomplessi.
Gli esempi sono il lupus eritematoso sistemico, la glomerulonefrite post-streptococcica, la poliarterite nodosa associata al virus dell’epatite B, la crioglobulinemia legata all’epatite C, la malattia da siero e la reazione di Arthus. La malattia da siero compare circa una o due settimane dopo la somministrazione di proteine eterologhe o di alcuni farmaci, con febbre, eruzione cutanea, artralgie e linfoadenopatia; la reazione di Arthus è invece la versione localizzata, con necrosi e infiammazione nel punto di iniezione di un antigene in un soggetto già ricco di anticorpi. All’immunofluorescenza il quadro è granulare, a grumi, a differenza del pattern lineare del tipo II.
Tipo IV: l’ipersensibilità ritardata mediata da linfociti T
Il tipo IV non coinvolge anticorpi. Linfociti T già sensibilizzati riconoscono l’antigene presentato dalle cellule presentanti e scatenano il danno in due modi: i linfociti T CD4 di tipo Th1 producono interferone gamma e attivano i macrofagi, mentre i linfociti T CD8 uccidono direttamente le cellule bersaglio. Il tempo di latenza è tipicamente di 48-72 ore, da cui il nome di ipersensibilità ritardata.
Gli esempi sono la reazione alla tubercolina (intradermoreazione di Mantoux), la dermatite da contatto allergica da nichel o da edera velenosa, il rigetto acuto cellulare dei trapianti, la formazione di granulomi nella tubercolosi e nella sarcoidosi, il diabete di tipo 1, la sclerosi multipla, la tiroidite di Hashimoto e la malattia celiaca nella sua componente cellulare. Anche le gravi reazioni cutanee da farmaci come la sindrome di Stevens-Johnson e la necrolisi epidermica tossica hanno un meccanismo prevalentemente T cellulare. Il test diagnostico emblematico è il patch test per le dermatiti da contatto, letto a distanza di giorni.
Come distinguere i quattro tipi in una vignetta
Il metodo più rapido è chiedersi tre cose. La prima è il tempo: minuti indicano il tipo I, giorni indicano il tipo IV, una o due settimane dopo un farmaco o un siero con febbre e artralgie indicano il tipo III. La seconda è il bersaglio: un antigene fisso su una cellula o su una membrana porta al tipo II, un antigene solubile che circola porta al tipo III. La terza è il laboratorio: un Coombs positivo o una fluorescenza lineare depongono per il tipo II, un complemento consumato e depositi granulari per il tipo III, IgE specifiche e triptasi per il tipo I, un patch test positivo per il tipo IV.
| Tipo | Effettore | Tempo | Esempi tipici |
|---|---|---|---|
| I | IgE, mastociti, basofili | Minuti | Anafilassi, asma allergico, rinite, orticaria acuta |
| II | IgG/IgM contro antigeni fissi | Ore-giorni | Reazione trasfusionale, Goodpasture, Basedow, miastenia |
| III | Immunocomplessi, complemento | Giorni-settimane | LES, glomerulonefrite post-streptococcica, malattia da siero |
| IV | Linfociti T CD4 e CD8, macrofagi | 48-72 ore | Mantoux, dermatite da contatto, rigetto, granulomi |
Terapia: dal meccanismo alla scelta del farmaco
La terapia segue il meccanismo. Nel tipo I acuto si agisce sui mediatori: adrenalina per l’anafilassi, antistaminici anti H1 per prurito e orticaria, broncodilatatori per il broncospasmo, cortisonici per limitare la fase tardiva; nel lungo periodo contano l’evitamento dell’allergene, l’immunoterapia specifica e, nell’asma grave, i farmaci biologici diretti contro IgE o interleuchine del profilo Th2. Nei tipi II e III si riduce la produzione di anticorpi o se ne bloccano gli effetti: corticosteroidi, immunosoppressori, anticorpi anti CD20, immunoglobuline endovena, plasmaferesi nelle forme più aggressive come la Goodpasture. Nel tipo IV si interviene sui linfociti T con cortisonici topici o sistemici e con immunosoppressori, oltre che con la rimozione dell’agente scatenante, come nel caso di un farmaco responsabile di una reazione cutanea grave.
Come cadono le reazioni di ipersensibilità al concorso
Le reazioni di ipersensibilità compaiono nei quiz in due forme. La prima è la domanda diretta di classificazione: viene descritta una malattia e bisogna indicare il tipo. La seconda, più insidiosa, è la vignetta clinica in cui il meccanismo va dedotto dai tempi e dal laboratorio. Gli errori più frequenti sono ricorrenti. Il primo è collocare la dermatite da contatto nel tipo I perché è “allergica”: è invece un tipo IV. Il secondo è confondere Goodpasture e lupus nefritico: la prima è tipo II con fluorescenza lineare, il secondo tipo III con depositi granulari. Il terzo è pensare che il Basedow, non essendo citotossico, non appartenga al tipo II. Il quarto è considerare l’antistaminico come terapia di prima linea dell’anafilassi. Il quinto è dimenticare che la reazione trasfusionale emolitica acuta da incompatibilità AB0 è un tipo II, mentre l’orticaria trasfusionale è un tipo I.
Per allenarsi conviene lavorare sulle prove degli anni precedenti e sulle domande che chiedono di collegare un autoanticorpo al meccanismo; il ripasso degli autoanticorpi aiuta molto nelle domande sui tipi II e III. Le simulazioni commentate della Piattaforma Accademia mostrano, risposta per risposta, quale indizio della vignetta indicava il tipo corretto.
In sintesi
Le reazioni di ipersensibilità sono quattro meccanismi diversi di danno immunitario. Il tipo I dipende da IgE e mastociti e si manifesta in minuti, fino all’anafilassi che si tratta con adrenalina intramuscolo. Il tipo II dipende da anticorpi contro antigeni fissi, distrugge cellule o ne altera la funzione e si studia con il test di Coombs. Il tipo III dipende da immunocomplessi solubili che si depositano, consumano complemento e danno vasculite e glomerulonefrite. Il tipo IV dipende dai linfociti T, compare dopo due o tre giorni e comprende Mantoux, dermatite da contatto, granulomi e rigetto. Ragionare su tempo, bersaglio e laboratorio permette di risolvere quasi tutte le domande.
Articolo a cura della redazione di Test Ammissione, che dal 2016 prepara medici al Concorso Nazionale SSM con manuali, simulazioni commentate e lezioni online.