Sindrome di Down: genetica, cardiopatie e quiz SSM
30 Settembre 2026 · Mario Lomele
La sindrome di Down è la più frequente anomalia cromosomica compatibile con la vita ed è la causa genetica più comune di disabilità intellettiva. Per il Concorso SSM è un argomento trasversale: tocca la genetica, con i meccanismi che producono la trisomia 21, la cardiologia pediatrica, con il difetto del canale atrioventricolare, l’ematologia, la gastroenterologia, l’endocrinologia, la neurologia e l’ostetricia, con lo screening prenatale. Le domande sono spesso costruite proprio su questi collegamenti, per cui conviene studiarla come una mappa di associazioni più che come un elenco di caratteristiche.
Che cos’è la sindrome di Down
La sindrome di Down è una condizione genetica dovuta alla presenza di materiale in eccesso del cromosoma 21, in genere un intero cromosoma in più: per questo si parla di trisomia 21. L’effetto dipende dal cosiddetto dosaggio genico, cioè dalla sovraespressione dei geni presenti sul cromosoma 21, in particolare nella regione distale del braccio lungo, considerata la più rilevante per il fenotipo. Fra questi c’è il gene della proteina precursore dell’amiloide, la cui sovraespressione spiega l’associazione con la malattia di Alzheimer a esordio precoce.
Il principale fattore di rischio noto è l’età materna avanzata: la probabilità di concepire un figlio con trisomia 21 aumenta progressivamente con l’età della madre, anche se, poiché la maggior parte delle gravidanze avviene in donne più giovani, molti bambini con sindrome di Down nascono da madri giovani. Questa apparente contraddizione è uno dei motivi per cui lo screening prenatale oggi viene offerto a tutte le gestanti e non solo a quelle oltre una certa età.
Meccanismi genetici: non disgiunzione, traslocazione, mosaicismo
Il meccanismo di gran lunga più frequente è la non disgiunzione meiotica: durante la formazione dei gameti i due cromosomi 21 non si separano, e un gamete ne riceve due copie. Nella maggior parte dei casi l’errore avviene nella meiosi materna, soprattutto nella prima divisione meiotica, e il rischio cresce con l’età materna. Il cariotipo è 47,XX,+21 o 47,XY,+21. Il rischio di ricorrenza in una coppia che ha già avuto un figlio con trisomia libera è modesto, poco superiore a quello legato all’età.
Una quota minore di casi è dovuta a traslocazione robertsoniana: il braccio lungo del cromosoma 21 è fuso con un altro cromosoma acrocentrico, spesso il 14 o un altro 21. Il paziente ha 46 cromosomi ma tre copie del materiale del 21. La traslocazione può essere nata de novo o ereditata da un genitore portatore di una traslocazione bilanciata, fenotipicamente normale. Questo è il punto cruciale per la consulenza genetica: se un genitore è portatore, il rischio di ricorrenza è molto più alto; nel caso limite di un portatore di traslocazione 21;21 tutte le gravidanze sono destinate a trisomia o a monosomia non vitale. Per questo, in ogni neonato con sospetto clinico, va eseguito il cariotipo completo e non solo un test rapido.
Il mosaicismo, infine, deriva da una non disgiunzione mitotica avvenuta dopo la fecondazione: nello stesso individuo coesistono una linea cellulare normale e una trisomica. Il fenotipo è in genere più sfumato, con una variabilità che dipende dalla proporzione e dalla distribuzione delle cellule trisomiche nei tessuti. Il mosaicismo non è legato all’età materna.
Fenotipo e segni clinici
Il neonato con sindrome di Down presenta tipicamente ipotonia marcata, che è spesso il segno più evidente, profilo facciale piatto, rime palpebrali oblique verso l’alto, epicanto, radice del naso appiattita, orecchie piccole e basse, bocca piccola con lingua protrudente, collo corto con cute nucale abbondante, macchie di Brushfield sull’iride, plica palmare trasversa unica, clinodattilia del quinto dito e ampio spazio fra primo e secondo dito del piede. Nessuno di questi segni è specifico da solo: è la loro combinazione a orientare la diagnosi clinica, che va poi confermata con il cariotipo.
La disabilità intellettiva è costante ma di grado molto variabile, e lo sviluppo motorio e del linguaggio è rallentato. La bassa statura è comune. I maschi hanno una fertilità fortemente ridotta, mentre le femmine possono essere fertili. Con i progressi nella cura delle cardiopatie e delle infezioni l’aspettativa di vita è aumentata molto nel corso degli ultimi decenni, e oggi molte persone con sindrome di Down raggiungono l’età adulta avanzata, con nuove problematiche legate all’invecchiamento.
Cardiopatie congenite: il canale atrioventricolare
Le cardiopatie congenite sono presenti in una quota importante dei bambini con sindrome di Down e ne condizionano la prognosi, per cui l’ecocardiogramma va eseguito in tutti i neonati, anche in assenza di soffi. La cardiopatia più caratteristica è il difetto del setto atrioventricolare, o canale atrioventricolare, dovuto a un anomalo sviluppo dei cuscinetti endocardici. Nella forma completa comprende un difetto interatriale di tipo ostium primum, un difetto interventricolare di afflusso e una valvola atrioventricolare comune; nelle forme parziali si trova un ostium primum con cleft della mitrale. All’ECG è tipica la deviazione assiale sinistra.
Seguono per frequenza il difetto interventricolare, il difetto interatriale di tipo secundum, il dotto arterioso pervio e la tetralogia di Fallot. Un aspetto molto interrogato è la tendenza di questi pazienti a sviluppare precocemente una malattia vascolare polmonare, favorita anche dall’ostruzione delle vie aeree superiori e dall’ipoventilazione: per questo la correzione chirurgica del canale atrioventricolare completo va eseguita nei primi mesi di vita, prima che l’ipertensione polmonare diventi irreversibile e porti a sindrome di Eisenmenger.
Altre associazioni cliniche
Sul piano gastrointestinale la sindrome di Down si associa all’atresia duodenale, con il classico segno della “doppia bolla” alla radiografia dell’addome e vomito biliare nei primi giorni, al pancreas anulare, alla malattia di Hirschsprung e alle malformazioni anorettali. La celiachia è più frequente che nella popolazione generale e va cercata attivamente.
Sul piano ematologico i neonati possono presentare policitemia e una mielopoiesi anomala transitoria, un disordine clonale dei megacariociti che spesso regredisce spontaneamente ma che può precedere, nei primi anni, una leucemia mieloide acuta di tipo megacarioblastico, legata a mutazioni del gene GATA1. Nei bambini con sindrome di Down è aumentato anche il rischio di leucemia linfoblastica acuta, mentre i tumori solidi sono meno frequenti. Sul piano endocrino è molto comune l’ipotiroidismo, sia congenito sia autoimmune acquisito, per cui la funzione tiroidea va controllata periodicamente; è aumentato anche il rischio di diabete di tipo 1.
Altre associazioni da ricordare sono l’instabilità atlanto-assiale, rilevante prima di anestesie e attività sportive; le apnee ostruttive nel sonno; l’ipoacusia, sia trasmissiva da otiti ricorrenti sia neurosensoriale; i disturbi visivi come cataratta congenita, cheratocono, strabismo e vizi di refrazione; l’epilessia, e nell’adulto la demenza di Alzheimer a esordio precoce, favorita dalla sovraespressione della proteina precursore dell’amiloide. È frequente la tendenza all’obesità, e l’immunità è in parte alterata, con maggiore suscettibilità alle infezioni respiratorie.
Screening e diagnosi prenatale
Lo screening prenatale serve a stimare la probabilità che il feto sia affetto e non dà una diagnosi. Nel primo trimestre il test combinato unisce l’età materna, la misura ecografica della translucenza nucale e il dosaggio nel sangue materno della frazione libera della beta-hCG e della PAPP-A: nella trisomia 21 la translucenza tende a essere aumentata, la beta-hCG elevata e la PAPP-A ridotta. Nel secondo trimestre i test biochimici multipli valutano alfa-fetoproteina ed estriolo, tipicamente ridotti, e hCG e inibina A, tipicamente aumentati. Il test sul DNA fetale libero circolante nel sangue materno ha una sensibilità e una specificità più elevate dei test biochimici, ma resta anch’esso un test di screening.
La diagnosi certa richiede un esame invasivo con analisi del cariotipo fetale: la villocentesi nel primo trimestre o l’amniocentesi nel secondo, che comportano un piccolo rischio di aborto. Un risultato positivo a qualunque test di screening va quindi confermato con una procedura diagnostica prima di ogni decisione. Dopo la nascita la diagnosi clinica va confermata con il cariotipo, indispensabile per distinguere trisomia libera, traslocazione e mosaicismo e per offrire alla famiglia una consulenza genetica corretta.
Come cade la sindrome di Down al concorso
Le domande sulla sindrome di Down al concorso sono spesso a incastro. Un neonato ipotonico con vomito biliare e doppia bolla: atresia duodenale in un bambino con trisomia 21. Un lattante con soffio e deviazione assiale sinistra all’ECG: canale atrioventricolare. Un bambino con trisomia 21 e piastrinopenia o blasti: leucemia megacarioblastica o mielopoiesi transitoria. Un adulto con declino cognitivo precoce: Alzheimer. E ancora i profili biochimici dello screening, che vanno ricordati nella giusta direzione.
Gli errori tipici sono pensare che la traslocazione dipenda dall’età materna, dimenticare che un genitore portatore di traslocazione bilanciata cambia completamente il rischio di ricorrenza, considerare diagnostici i test di screening, compreso quello sul DNA fetale, e invertire i marcatori biochimici. Nel dubbio conviene ricordare che nella trisomia 21 “salgono” hCG e inibina, mentre “scendono” PAPP-A, alfa-fetoproteina ed estriolo. Per fissare queste associazioni sono utili le simulazioni commentate della Piattaforma Accademia, dove ogni caso è spiegato. Il tema è importante per chi mira alla specializzazione in pediatria, ma compare anche in genetica e ostetricia.
In sintesi
La sindrome di Down è dovuta a materiale in eccesso del cromosoma 21, nella maggior parte dei casi per non disgiunzione meiotica materna legata all’età, più raramente per traslocazione robertsoniana, anche ereditata, o per mosaicismo. Si presenta con ipotonia, dismorfismi caratteristici e disabilità intellettiva variabile. La cardiopatia tipica è il canale atrioventricolare, da correggere precocemente per il rischio di ipertensione polmonare. Le principali associazioni sono atresia duodenale, Hirschsprung, celiachia, ipotiroidismo, leucemie, instabilità atlanto-assiale e Alzheimer precoce. Lo screening prenatale stima il rischio, la diagnosi richiede il cariotipo.
Articolo a cura della redazione di Test Ammissione, che dal 2016 prepara medici al Concorso Nazionale SSM con manuali, simulazioni commentate e lezioni online.