Demenza di Alzheimer: clinica, diagnosi e terapia SSM
22 Settembre 2026 · Mario Lomele
La demenza di Alzheimer è la causa più frequente di demenza nell’anziano e rappresenta una delle grandi sfide sanitarie delle società che invecchiano. Per chi prepara il Concorso Nazionale SSM è un argomento che tocca la neurologia, la geriatria, la psichiatria e la neuropatologia, e che viene chiesto sia con domande “da manuale” sui reperti istologici e sui farmaci, sia con casi clinici in cui bisogna distinguere la malattia dalle altre demenze e dalle condizioni reversibili che la imitano. In questo articolo troverete la definizione, la fisiopatologia, la clinica per stadi, l’iter diagnostico, la diagnosi differenziale, i principi di terapia, le complicanze e le forme tipiche di domanda.
Che cos’è la demenza di Alzheimer
La demenza è una sindrome acquisita caratterizzata dal declino di una o più funzioni cognitive (memoria, linguaggio, funzioni esecutive, abilità visuo-spaziali, attenzione, cognizione sociale) rispetto a un livello precedente, sufficiente a compromettere l’autonomia nelle attività della vita quotidiana e non spiegato da un delirium o da un disturbo psichiatrico. Quando il declino è misurabile ma non interferisce ancora con l’autonomia si parla di disturbo neurocognitivo lieve, o mild cognitive impairment, che nella variante amnesica rappresenta spesso la fase prodromica dell’Alzheimer.
La demenza di Alzheimer è la forma neurodegenerativa che spiega la maggioranza dei casi di demenza dopo i sessantacinque anni; la prevalenza raddoppia circa ogni cinque anni dopo questa età. Si distingue una forma sporadica a esordio tardivo, di gran lunga la più comune, e una forma a esordio precoce, prima dei sessantacinque anni, che in una minoranza dei casi è familiare a trasmissione autosomica dominante, legata a mutazioni dei geni della proteina precursore dell’amiloide (APP) e delle preseniline 1 e 2. L’allele epsilon 4 dell’apolipoproteina E è il principale fattore di rischio genetico per la forma sporadica: non è causa sufficiente né necessaria, ma aumenta il rischio e anticipa l’esordio in modo dose-dipendente. La sindrome di Down, per la trisomia del cromosoma 21 su cui si trova il gene APP, si associa quasi costantemente a una neuropatologia di tipo Alzheimer in età adulta.
Cause e fisiopatologia
Le due lesioni istologiche caratteristiche sono le placche senili extracellulari, costituite da aggregati di peptide beta-amiloide, e i grovigli neurofibrillari intracellulari, formati da proteina tau iperfosforilata. Il peptide beta-amiloide deriva dal taglio della proteina precursore dell’amiloide da parte delle beta e gamma-secretasi; l’isoforma di 42 aminoacidi è la più propensa ad aggregarsi. Secondo l’ipotesi della cascata amiloide, l’accumulo di amiloide innescherebbe la patologia tau, la disfunzione sinaptica, l’attivazione della microglia, l’infiammazione e la morte neuronale; la patologia tau, tuttavia, correla meglio con la gravità clinica e si diffonde in modo ordinato secondo gli stadi di Braak, dalla corteccia entorinale all’ippocampo, quindi alla neocorteccia associativa e infine alle aree primarie. L’angiopatia amiloide cerebrale, cioè il deposito di amiloide nella parete dei piccoli vasi corticali e leptomeningei, è frequentemente associata e spiega il rischio di emorragie lobari.
La perdita neuronale interessa precocemente il nucleo basale di Meynert, principale fonte di innervazione colinergica della corteccia, e questo deficit colinergico è il razionale degli inibitori dell’acetilcolinesterasi. Macroscopicamente si osserva un’atrofia cerebrale a predominanza temporale mediale e parietale, con allargamento dei solchi e dilatazione dei ventricoli. Tra i fattori di rischio modificabili, oggi oggetto di grande attenzione, figurano l’ipertensione nella mezza età, il diabete, l’obesità, il fumo, la sedentarietà, la bassa scolarità, l’ipoacusia non corretta, la depressione e l’isolamento sociale: non causano la malattia in senso stretto, ma riducono la riserva cognitiva e aggiungono il danno vascolare a quello degenerativo.
Clinica: l’evoluzione per stadi
L’esordio è insidioso e la progressione è lenta e graduale, nell’arco di anni. Il sintomo iniziale tipico è il deficit della memoria episodica recente: il paziente ripete le stesse domande, dimentica appuntamenti e conversazioni, ripone gli oggetti in luoghi impropri, mentre la memoria remota è a lungo conservata. Il deficit è di codifica e consolidamento, dipendente dal danno ippocampale, per cui gli indizi non aiutano il recupero, a differenza di quanto accade nelle demenze sottocorticali. Seguono, o si associano, il disorientamento temporale e poi spaziale, la difficoltà a trovare le parole con un linguaggio progressivamente povero, la compromissione delle funzioni esecutive (pianificare, gestire il denaro, usare gli elettrodomestici), i disturbi visuo-spaziali con perdita dell’orientamento nei luoghi non familiari e poi in quelli noti. Nelle fasi intermedie compaiono aprassia e agnosia, la classica triade “afasia-aprassia-agnosia”, e il paziente perde progressivamente l’autonomia nelle attività strumentali e poi in quelle di base.
I sintomi comportamentali e psicologici sono quasi costanti nel decorso: apatia, depressione, ansia, irritabilità, deliri (spesso di furto o di gelosia), allucinazioni, agitazione, vagabondaggio, inversione del ritmo sonno-veglia, e rappresentano il principale motivo di stress per i familiari e di istituzionalizzazione. Nelle fasi avanzate il paziente diventa mutacico, incapace di riconoscere i familiari, allettato, incontinente, con disfagia, rigidità e talvolta mioclonie o crisi epilettiche; la morte sopraggiunge in genere per polmonite da inalazione, infezioni o complicanze dell’immobilità, dopo una durata media di malattia intorno a otto-dieci anni dalla diagnosi, con ampia variabilità. Esistono varianti atipiche a esordio non amnesico: l’atrofia corticale posteriore con disturbi visuo-spaziali predominanti, la variante logopenica dell’afasia primaria progressiva, la variante frontale con disturbi comportamentali ed esecutivi.
Diagnosi
La diagnosi clinica si fonda sull’anamnesi raccolta dal paziente e da un familiare affidabile, sull’esame neurologico, in genere normale nelle fasi iniziali, e sulla valutazione cognitiva. I test di screening come il Mini Mental State Examination e il Montreal Cognitive Assessment forniscono un punteggio orientativo, da correggere per età e scolarità, che va poi approfondito con una valutazione neuropsicologica completa, la quale documenta il profilo tipico con deficit della memoria episodica e successivamente delle altre funzioni. È indispensabile escludere il delirium, la depressione e le cause potenzialmente reversibili con gli esami di laboratorio: emocromo, funzionalità renale ed epatica, elettroliti, calcio, glicemia, TSH, vitamina B12 e folati, sierologia per la sifilide e l’HIV nei casi con fattori di rischio.
La neuroimmagine strutturale, con la risonanza magnetica preferibile alla TC, serve a escludere lesioni (tumori, ematomi, idrocefalo, esiti vascolari) e a documentare l’atrofia ippocampale e temporale mediale. La PET con fluorodesossiglucosio mostra l’ipometabolismo temporo-parietale e del cingolo posteriore; la PET con traccianti per l’amiloide e per la tau e il dosaggio nel liquor dei biomarcatori (riduzione della beta-amiloide 42, aumento della tau totale e fosforilata) consentono oggi una diagnosi biologica in vivo, riservata ai centri specializzati e ai casi in cui il risultato cambia la gestione, in particolare nei pazienti giovani o con presentazioni atipiche. I biomarcatori plasmatici sono in fase di validazione. La diagnosi di certezza resta neuropatologica.
Diagnosi differenziale
Il primo passo è distinguere la demenza dal delirium, che ha esordio acuto, andamento fluttuante e disturbo dell’attenzione e della vigilanza, e dalla pseudodemenza depressiva, in cui il paziente lamenta i disturbi più di quanto i test dimostrino e risponde “non so” invece di sbagliare. Fra le cause reversibili vanno cercate l’ipotiroidismo, il deficit di vitamina B12, l’idrocefalo normoteso (triade di disturbo della marcia, incontinenza e deterioramento cognitivo, con ventricoli dilatati sproporzionati all’atrofia), l’ematoma subdurale cronico nell’anziano con cadute, la neurosifilide, gli effetti dei farmaci anticolinergici e delle benzodiazepine.
Tra le demenze degenerative, la demenza a corpi di Lewy si riconosce per le fluttuazioni cognitive, le allucinazioni visive ben strutturate e precoci, il parkinsonismo e la grave sensibilità ai neurolettici; la demenza frontotemporale colpisce soggetti più giovani con alterazioni della personalità e del comportamento (disinibizione, apatia, iperfagia) o con afasia progressiva, e con memoria relativamente conservata all’inizio; la demenza associata al morbo di Parkinson insorge dopo anni di malattia motoria. La demenza vascolare ha esordio spesso brusco, decorso a gradini, segni focali e lesioni ischemiche estese o strategiche alla neuroimmagine, con un profilo disesecutivo e rallentamento più che amnesia; nella realtà clinica le forme miste, degenerative e vascolari, sono molto comuni. La malattia di Creutzfeldt-Jakob va sospettata in una demenza rapidamente progressiva con mioclonie.
Terapia per principi
Non esiste una terapia in grado di guarire la demenza di Alzheimer. I farmaci sintomatici disponibili sono gli inibitori dell’acetilcolinesterasi (donepezil, rivastigmina, galantamina), indicati nelle forme lievi e moderate, con effetti modesti ma misurabili su cognizione, funzione e comportamento, e con effetti collaterali soprattutto gastrointestinali e cardiaci (bradicardia, sincope, da valutare nei pazienti con disturbi di conduzione); e la memantina, antagonista non competitivo dei recettori NMDA del glutammato, indicata nelle forme moderate e gravi, da sola o in associazione. Gli anticorpi monoclonali diretti contro l’amiloide, che rimuovono le placche e rallentano modestamente il declino nelle fasi precoci, sono stati approvati in alcuni paesi con criteri di selezione rigorosi e richiedono il monitoraggio delle anomalie di imaging correlate all’amiloide (edema e microemorragie); la loro disponibilità e collocazione nella pratica clinica sono ancora in evoluzione.
La gestione non farmacologica ha un peso pari, se non superiore: stimolazione cognitiva, attività fisica, routine strutturata, adattamento dell’ambiente, sostegno e formazione del caregiver, pianificazione anticipata delle cure e degli aspetti legali. I sintomi comportamentali vanno affrontati cercando prima le cause scatenanti (dolore, infezioni, stipsi, farmaci, cambiamenti ambientali) e con interventi non farmacologici; gli antipsicotici si riservano ai casi di agitazione grave o psicosi con pericolo, alla dose minima e per il tempo più breve, perché aumentano la mortalità e gli eventi cerebrovascolari nell’anziano con demenza. Benzodiazepine e anticolinergici andrebbero evitati. Il controllo dei fattori di rischio vascolare, la correzione dell’ipoacusia e il mantenimento della socialità sono raccomandati anche in prevenzione.
Complicanze
Nel decorso della malattia le complicanze più frequenti sono il delirium sovrapposto, spesso scatenato da infezioni urinarie o polmonari, farmaci o ricoveri; le cadute e le fratture, favorite dai disturbi della marcia, dai neurolettici e dall’osteoporosi; la malnutrizione e la disfagia con polmonite da inalazione; le lesioni da pressione e le infezioni nel paziente allettato; le crisi epilettiche, più frequenti che nella popolazione generale della stessa età; il vagabondaggio con rischio di smarrimento; la sindrome del tramonto, con peggioramento dell’agitazione serale. Le emorragie lobari da angiopatia amiloide sono una complicanza vascolare specifica. Sul piano sociale, il carico assistenziale porta frequentemente a depressione e malattie del caregiver, e il ricovero in struttura diventa spesso necessario nelle fasi avanzate.
Come cade la demenza di Alzheimer al concorso
Nel concorso SSM la demenza di Alzheimer è chiesta con domande secche su neuropatologia, genetica e farmaci, o con casi clinici di diagnosi differenziale tra le demenze. Questi sono i formati che si ripetono con più frequenza.
- Il reperto istologico. “Quali sono le lesioni caratteristiche?” Placche di beta-amiloide e grovigli neurofibrillari di tau iperfosforilata; il distrattore sono i corpi di Lewy (alfa-sinucleina) o le inclusioni di TDP-43 della demenza frontotemporale.
- Il fattore di rischio genetico. “Quale allele aumenta il rischio della forma sporadica?” L’allele epsilon 4 dell’apolipoproteina E; nelle forme familiari precoci, le mutazioni di APP, PSEN1 e PSEN2.
- Il caso clinico di differenziale. Anziano con allucinazioni visive, fluttuazioni e parkinsonismo: demenza a corpi di Lewy, non Alzheimer; oppure anziano con disturbo della marcia, incontinenza e ventricolomegalia: idrocefalo normoteso.
- Il farmaco e il meccanismo. “Qual è il meccanismo d’azione della memantina?” Antagonismo dei recettori NMDA; “Quale classe è indicata nelle forme lievi-moderate?” Gli inibitori dell’acetilcolinesterasi, con il loro effetto bradicardizzante come tranello.
- L’esordio tipico e la sede. “Qual è il deficit iniziale più caratteristico?” La memoria episodica recente, da interessamento dell’ippocampo e della corteccia entorinale; “Quale struttura colinergica degenera precocemente?” Il nucleo basale di Meynert.
Il modo più affidabile per fissare queste distinzioni è esercitarsi su casi clinici commentati: sulla Piattaforma Accademia le simulazioni commentate riproducono il taglio dei quesiti ufficiali e spiegano perché una demenza a corpi di Lewy non è un Alzheimer e perché un idrocefalo normoteso va riconosciuto in tempo.
In sintesi
La demenza di Alzheimer è la principale demenza neurodegenerativa, caratterizzata da placche di beta-amiloide e grovigli di tau, deficit colinergico e atrofia temporale mediale, con esordio insidioso a carico della memoria episodica e progressione verso afasia, aprassia, agnosia, disturbi comportamentali e perdita totale dell’autonomia. La diagnosi è clinica, sostenuta da valutazione neuropsicologica, esclusione delle cause reversibili, neuroimmagine e, nei centri dedicati, biomarcatori liquorali e PET. La terapia sintomatica si basa su inibitori dell’acetilcolinesterasi e memantina, con un ruolo emergente degli anticorpi anti-amiloide nelle fasi iniziali, e su interventi non farmacologici per paziente e caregiver. Per il concorso, i punti fermi sono la neuropatologia, l’apolipoproteina E, il profilo amnesico ippocampale, i farmaci con i loro meccanismi e la differenziale con Lewy, frontotemporale, vascolare e idrocefalo normoteso.
Articolo a cura della redazione di Test Ammissione, che dal 2016 prepara medici al Concorso Nazionale SSM con manuali, simulazioni commentate e lezioni online.