Antimetaboliti: metotrexato, 5-FU e analoghi purinici
6 Ottobre 2026 · Mario Lomele
Gli antimetaboliti sono farmaci che imitano i substrati naturali della sintesi degli acidi nucleici e la bloccano dall’interno. Per il Concorso Nazionale SSM sono una delle classi più interrogate della farmacologia oncologica, perché ogni farmaco ha un enzima bersaglio preciso, un antidoto o un modulatore e una tossicità caratteristica. In questa guida li ordiniamo per famiglia (antifolici, analoghi pirimidinici, analoghi purinici) e vediamo come collegare meccanismo, indicazioni, effetti avversi e interazioni.
Che cosa sono gli antimetaboliti e come agiscono
Il principio è la somiglianza strutturale: un antimetabolita assomiglia a una vitamina, a una base azotata o a un nucleoside quanto basta per essere riconosciuto dagli enzimi della cellula, ma non abbastanza per permettere la reazione successiva. Il risultato può essere l’inibizione di un enzima chiave (come la diidrofolato reduttasi o la timidilato sintasi) oppure l’incorporazione del falso nucleotide nel DNA o nell’RNA, con arresto della catena e danno strutturale.
Poiché interferiscono con la sintesi del DNA, gli antimetaboliti sono farmaci fase S-specifici. Questo ha due conseguenze pratiche: l’efficacia dipende dalla durata dell’esposizione più che dal picco di concentrazione, e i tessuti più colpiti sono quelli con la quota più alta di cellule in replicazione, cioè midollo osseo e mucose. Da qui le due tossicità comuni alla classe: mielosoppressione e mucosite.
Antifolici: metotrexato e pemetrexed
Il metotrexato è l’antimetabolita prototipo. Inibisce la diidrofolato reduttasi, l’enzima che rigenera il tetraidrofolato; senza tetraidrofolato si riduce la sintesi di timidilato e di purine, e la replicazione del DNA si arresta. Il pemetrexed è un antifolico multitarget che inibisce anche la timidilato sintasi e altri enzimi della via dei folati; per ridurne la tossicità si somministrano supplementi di acido folico e vitamina B12.
Il metotrexato ha un doppio volto. Ad alte dosi è un chemioterapico usato nella leucemia linfoblastica acuta, nei linfomi con interessamento del sistema nervoso centrale, nell’osteosarcoma e nella malattia trofoblastica gestazionale; a basse dosi settimanali è un immunomodulatore di base nell’artrite reumatoide e nella psoriasi, oltre che nel trattamento medico della gravidanza ectopica. Il pemetrexed è impiegato nel mesotelioma pleurico e nel carcinoma polmonare non a piccole cellule a istologia non squamosa.
Il rescue con acido folinico (leucovorin) è fondamentale: il leucovorin è già un folato ridotto e non ha bisogno della diidrofolato reduttasi, per cui “salva” le cellule sane dopo il metotrexato ad alte dosi. Va abbinato al monitoraggio dei livelli plasmatici, a un’idratazione abbondante e all’alcalinizzazione delle urine, perché il metotrexato precipita nei tubuli in urina acida. In caso di eliminazione molto ritardata con danno renale si ricorre alla glucarpidasi, un enzima che scinde il farmaco circolante.
Analoghi pirimidinici: 5-fluorouracile, capecitabina, citarabina, gemcitabina
Il 5-fluorouracile (5-FU) viene convertito in un metabolita che inibisce la timidilato sintasi e viene anche incorporato nell’RNA. La capecitabina è il suo profarmaco orale, attivato in più passaggi con l’ultimo prevalentemente nel tessuto tumorale. Sono il cardine della terapia dei tumori gastrointestinali, in particolare del carcinoma del colon (regimi con oxaliplatino o irinotecan), del retto in associazione alla radioterapia, dello stomaco e dell’esofago, e trovano spazio nel carcinoma mammario e nei tumori del distretto testa-collo. Qui il leucovorin ha il ruolo opposto rispetto al metotrexato: potenzia il 5-FU, stabilizzando il complesso inibitorio con la timidilato sintasi.
La citarabina (Ara-C) è un analogo della citidina che, una volta fosforilato, inibisce la DNA polimerasi e termina la catena. È il farmaco cardine dell’induzione nella leucemia mieloide acuta, in associazione a un’antraciclina. La gemcitabina, analogo della deossicitidina, inibisce la ribonucleotide reduttasi e viene incorporata nel DNA; è usata nel carcinoma pancreatico, nel carcinoma vescicale, polmonare e ovarico.
Analoghi purinici: tiopurine, fludarabina e cladribina
La 6-mercaptopurina e la 6-tioguanina sono analoghi delle purine che, dopo attivazione intracellulare tramite l’enzima HGPRT, inibiscono la sintesi de novo delle purine e vengono incorporati negli acidi nucleici. La 6-mercaptopurina è usata nella terapia di mantenimento della leucemia linfoblastica acuta; l’azatioprina, suo profarmaco, è un immunosoppressore. Il loro catabolismo passa per la xantina ossidasi e per la tiopurina metiltransferasi (TPMT): da qui nascono le interazioni e le tossicità farmacogenetiche più chieste.
La fludarabina e la cladribina sono analoghi purinici resistenti all’adenosina deaminasi, con forte effetto linfocitotossico. La fludarabina è stata a lungo usata nella leucemia linfatica cronica e nei linfomi indolenti; la cladribina è il farmaco di riferimento storico nella leucemia a cellule capellute. Entrambe provocano una linfopenia T profonda e prolungata, con rischio di infezioni opportunistiche. L’idrossiurea, inibitore della ribonucleotide reduttasi, è spesso trattata insieme agli antimetaboliti: si usa nelle neoplasie mieloproliferative e nell’anemia falciforme, dove aumenta l’emoglobina fetale.
Tossicità e prevenzione
La mielosoppressione è comune a tutta la classe; la mucosite orale e la diarrea sono particolarmente marcate con metotrexato e 5-FU. Accanto a queste vanno ricordate le tossicità firma:
- Metotrexato: nefrotossicità per precipitazione tubulare ad alte dosi, epatotossicità con fibrosi nell’uso cronico, polmonite da ipersensibilità, teratogenicità; a basse dosi va associato acido folico per ridurre gli effetti collaterali.
- 5-FU e capecitabina: sindrome mano-piede (eritrodisestesia palmo-plantare), diarrea, cardiotossicità da vasospasmo coronarico con dolore toracico.
- Citarabina ad alte dosi: sindrome cerebellare, congiuntivite chimica (si previene con colliri steroidei), “sindrome da citarabina” con febbre e mialgie.
- Gemcitabina: tossicità polmonare e microangiopatia trombotica, oltre alla piastrinopenia.
- Fludarabina e cladribina: immunosoppressione profonda, anemia emolitica autoimmune (fludarabina), necessità di profilassi anti-infettiva.
La farmacogenetica è un capitolo a sé. Il deficit di diidropirimidina deidrogenasi (DPD), l’enzima che inattiva il 5-FU, espone a tossicità gravissima, anche fatale, con mucosite, diarrea e aplasia; per questo si esegue un test prima di avviare le fluoropirimidine. Analogamente, il deficit di TPMT espone a mielotossicità grave da tiopurine e impone una riduzione di dose.
Interazioni degli antimetaboliti
Le interazioni del metotrexato sono un classico: FANS, salicilati, penicilline, probenecid e inibitori di pompa protonica ne riducono la clearance renale e aumentano la tossicità; il trimetoprim-sulfametossazolo somma un effetto antifolico e aggrava la mielosoppressione. Per le tiopurine l’interazione chiave è con l’allopurinolo, che inibendo la xantina ossidasi blocca la principale via di inattivazione: se l’associazione è indispensabile, la dose di mercaptopurina o azatioprina va ridotta in modo marcato. Per le fluoropirimidine va ricordato il potenziamento dell’effetto del warfarin, che richiede un controllo più stretto dell’INR, e l’interazione pericolosa con la brivudina, un antivirale che inibisce in modo irreversibile la DPD.
Errori tipici sugli antimetaboliti
Il primo errore è il ruolo del leucovorin: con il metotrexato è un antidoto, con il 5-FU è un potenziatore. Il secondo è confondere i bersagli: diidrofolato reduttasi per il metotrexato, timidilato sintasi per il 5-FU, DNA polimerasi per la citarabina, ribonucleotide reduttasi per gemcitabina e idrossiurea. Il terzo è dimenticare che gli antimetaboliti agiscono in fase S, e non in fase M come vinca e taxani. Il quarto è trascurare l’interazione fra allopurinolo e tiopurine, molto amata nei casi clinici di pazienti con gotta o con profilassi della lisi tumorale. Il quinto è considerare il metotrexato a basse dosi privo di rischi: epatotossicità, tossicità polmonare e teratogenicità restano rilevanti anche nell’uso reumatologico, e gli errori di assunzione giornaliera invece che settimanale sono una causa nota di intossicazione.
Come cadono gli antimetaboliti al concorso
Gli antimetaboliti compaiono al concorso in tre forme principali. La prima è la domanda di meccanismo, che chiede l’enzima inibito da un farmaco o la fase del ciclo cellulare. La seconda è il caso clinico di tossicità: paziente con artrite reumatoide in metotrexato che sviluppa tosse e dispnea, paziente con carcinoma del colon e sindrome mano-piede o dolore toracico, paziente con diarrea e aplasia gravi dopo la prima dose di 5-FU (deficit di DPD). La terza riguarda le interazioni, in particolare allopurinolo-azatioprina e FANS-metotrexato. Per consolidare questi collegamenti è utile esercitarsi con le simulazioni commentate disponibili sulla Piattaforma Accademia, dove ogni opzione sbagliata viene spiegata.
In sintesi
Gli antimetaboliti sono falsi substrati della sintesi degli acidi nucleici e agiscono in fase S. Il metotrexato inibisce la diidrofolato reduttasi e si antagonizza con il leucovorin; il 5-FU e la capecitabina inibiscono la timidilato sintasi e sono potenziati dal leucovorin; la citarabina blocca la DNA polimerasi ed è il cardine della leucemia mieloide acuta; la gemcitabina inibisce la ribonucleotide reduttasi; tiopurine, fludarabina e cladribina sono analoghi purinici. Mielosoppressione e mucosite sono comuni, mentre sindrome mano-piede, vasospasmo coronarico, sindrome cerebellare e nefrotossicità da precipitazione sono tossicità firma. Deficit di DPD e TPMT, allopurinolo e FANS completano il quadro da portare al concorso.
Articolo a cura della redazione di Test Ammissione, che dal 2016 prepara medici al Concorso Nazionale SSM con manuali, simulazioni commentate e lezioni online.