Leucemia a cellule capellute: diagnosi e terapia
6 Ottobre 2026 · Mario Lomele
La leucemia a cellule capellute (in inglese hairy cell leukemia) è un raro disordine linfoproliferativo cronico a cellule B, ma è un argomento molto amato dalle domande di ematologia del Concorso SSM, perché ha un profilo inconfondibile: splenomegalia, pancitopenia con monocitopenia, aspirato midollare “secco”, positività per la fosfatasi acida tartrato-resistente e mutazione BRAF V600E. In questo articolo affrontiamo la leucemia a cellule capellute con il taglio della preparazione al concorso: definizione, eziopatogenesi, clinica, diagnosi, terapia, diagnosi differenziale ed errori tipici.
Che cos’è la leucemia a cellule capellute
È una neoplasia di linfociti B maturi, classificata fra i disordini linfoproliferativi cronici, che deve il suo nome all’aspetto delle cellule tumorali allo striscio di sangue periferico: cellule di dimensioni medie, con nucleo ovale o reniforme, citoplasma abbondante grigio-azzurro e sottili proiezioni citoplasmatiche irregolari, simili a “capelli”, lungo tutta la superficie. Le cellule infiltrano in modo caratteristico il midollo osseo, la polpa rossa della milza e i sinusoidi epatici, mentre i linfonodi sono di solito poco coinvolti.
Colpisce tipicamente adulti di mezza età e anziani, con una netta prevalenza nel sesso maschile. Il decorso è indolente, ma senza trattamento le citopenie progressive espongono a infezioni gravi, che rappresentano storicamente la principale causa di morte. Con le terapie moderne la prognosi è molto buona e l’aspettativa di vita della maggior parte dei pazienti è vicina a quella della popolazione generale.
Va distinta la forma classica dalla cosiddetta variante della leucemia a cellule capellute, oggi inquadrata separatamente, che ha caratteristiche biologiche e cliniche diverse: leucocitosi invece di leucopenia, assenza di monocitopenia, negatività per CD25 e per la mutazione BRAF V600E, scarsa risposta agli analoghi delle purine.
Eziopatogenesi
La scoperta che ha cambiato il modo di studiare la malattia è la mutazione BRAF V600E, presente in praticamente tutti i casi di forma classica. BRAF è una chinasi della via di segnalazione RAS-RAF-MEK-ERK: la mutazione la rende costitutivamente attiva e mantiene accesa la proliferazione e la sopravvivenza delle cellule. Questa mutazione è comune anche nel melanoma e in altri tumori, ma all’interno delle neoplasie linfoidi B è un marcatore quasi specifico della forma classica, tanto da essere utile nella diagnosi differenziale.
Le cause della mutazione non sono note; sono state ipotizzate associazioni con esposizioni professionali (pesticidi, solventi, radiazioni), ma senza un fattore eziologico dominante da ricordare per il concorso. La fibrosi reticolinica del midollo, prodotta da citochine secrete dalle cellule neoplastiche, spiega perché l’aspirato midollare sia spesso impossibile e perché l’emopoiesi normale sia soppressa.
Quadro clinico
Il quadro tipico è quello di un uomo di mezza età con astenia, sensazione di peso in ipocondrio sinistro e infezioni ricorrenti. La splenomegalia è il segno obiettivo più importante e può essere voluminosa; l’epatomegalia è meno frequente e più modesta, mentre le linfoadenopatie periferiche sono rare. Alcuni pazienti sono scoperti per caso, per una citopenia a un emocromo eseguito per altri motivi.
La pancitopenia è la regola: anemia, piastrinopenia con possibili manifestazioni emorragiche (petecchie, ecchimosi), neutropenia e, soprattutto, una marcata monocitopenia, che è uno degli indizi più specifici della malattia. Le infezioni sono favorite dalla neutropenia e dalla monocitopenia: oltre alle infezioni batteriche comuni, sono caratteristiche le infezioni da micobatteri atipici, funghi e germi opportunisti. Più raramente compaiono manifestazioni autoimmuni, come vasculiti o artriti, e lesioni ossee litiche.
Diagnosi della leucemia a cellule capellute
Il primo esame è l’emocromo con formula, che mostra pancitopenia e monocitopenia, seguito dallo striscio di sangue periferico, dove l’osservatore esperto riconosce le cellule capellute, di solito presenti in numero ridotto. L’esame chiave per la conferma è l’immunofenotipo con citometria a flusso, su sangue periferico o midollo: le cellule esprimono gli antigeni pan-B (CD19, CD20, CD22), con immunoglobuline di superficie, e il profilo caratteristico CD11c, CD25, CD103 e CD123 positivi. Sono negative per CD5 e CD10, un dettaglio importante per distinguerle da altri linfomi.
Storicamente la colorazione citochimica per la fosfatasi acida tartrato-resistente (TRAP) era il marcatore classico e compare ancora spesso nei quiz. All’immunoistochimica sono utili anche annessina A1, molto specifica della forma classica, e ciclina D1, spesso debolmente positiva.
Lo studio del midollo è fondamentale. L’aspirato midollare risulta spesso “secco” (dry tap), perché la fibrosi reticolinica impedisce di aspirare cellule. Per questo è indispensabile la biopsia osteomidollare, che mostra un’infiltrazione interstiziale o diffusa di cellule con citoplasma chiaro e spazi pericellulari, l’aspetto “a uovo fritto”, con aumento della reticolina. La biopsia serve anche a quantificare l’infiltrazione prima e dopo la terapia. Infine la ricerca della mutazione BRAF V600E conferma la diagnosi e la distingue dalle forme simili.
Terapia
Non tutti i pazienti vanno trattati subito: nei casi asintomatici con citopenie lievi si può adottare un’attesa vigile. Il trattamento è indicato quando compaiono citopenie significative, splenomegalia sintomatica, infezioni ricorrenti o sintomi sistemici.
La terapia di prima linea si basa sugli analoghi delle purine, cladribina o pentostatina, che ottengono risposte complete nella grande maggioranza dei pazienti, spesso con un solo ciclo nel caso della cladribina, e remissioni di lunga durata. L’aggiunta dell’anticorpo monoclonale anti-CD20 rituximab può aumentare la profondità della risposta ed è usata in prima linea in alcuni protocolli e nelle recidive. Il principale effetto collaterale degli analoghi delle purine è una mielosoppressione prolungata con immunosoppressione, in particolare linfopenia T, che aumenta il rischio infettivo nei mesi successivi.
Nelle forme recidivanti o refrattarie si può ripetere l’analogo delle purine se la remissione precedente è stata lunga, oppure ricorrere a farmaci mirati: gli inibitori di BRAF, come il vemurafenib, eventualmente associati a inibitori di MEK o a rituximab, e l’anticorpo coniugato moxetumomab pasudotox, diretto contro CD22, usato in alcuni paesi. La splenectomia, un tempo terapia principale, ha oggi un ruolo residuale, limitato a casi selezionati. Anche l’interferone alfa, storicamente usato, è stato superato.
Diagnosi differenziale
La leucemia a cellule capellute va distinta dagli altri disordini linfoproliferativi B con splenomegalia. Il linfoma della zona marginale splenica ha cellule con villi polari (“linfociti villosi”), di solito CD25 e CD103 negative e BRAF negative. La variante della leucemia a cellule capellute, come già detto, ha leucocitosi, monociti conservati e immunofenotipo diverso. La leucemia linfatica cronica ha cellule piccole, CD5 e CD23 positive, linfocitosi assoluta e coinvolgimento linfonodale diffuso. Il linfoma mantellare è CD5 positivo con forte espressione di ciclina D1 e traslocazione t(11;14).
Anche altre cause di pancitopenia con splenomegalia entrano nel ragionamento: la mielofibrosi primaria (con emazie a lacrima, leucoeritroblastosi e mutazioni JAK2, CALR o MPL), le sindromi mielodisplastiche, l’anemia aplastica (dove però la milza non è ingrandita), l’ipersplenismo da ipertensione portale e infezioni croniche come la leishmaniosi viscerale.
Errori tipici e come cade la leucemia a cellule capellute al concorso
Gli errori più comuni sono cinque. Primo: attribuire alla malattia una leucocitosi, mentre la forma classica dà quasi sempre pancitopenia. Secondo: dimenticare la monocitopenia, che è uno degli indizi più specifici. Terzo: considerare diagnostico un aspirato midollare secco senza procedere alla biopsia osteomidollare. Quarto: confondere i marcatori, attribuendo positività per CD5 o CD10. Quinto: indicare come prima linea la splenectomia o la chemioterapia intensiva, anziché cladribina o pentostatina.
Al Concorso SSM la leucemia a cellule capellute compare spesso come caso clinico “a indizi”: uomo di mezza età, milza voluminosa, pancitopenia con monociti quasi assenti, linfonodi non palpabili, aspirato midollare non riuscito. Le domande chiedono la diagnosi, il marcatore (TRAP, CD103, CD25, CD11c, annessina A1), la mutazione (BRAF V600E) o la terapia di prima scelta (analoghi delle purine). Per esercitarsi a riconoscere queste parole chiave in pochi secondi, con la spiegazione di ogni alternativa, sono utili le simulazioni commentate della Piattaforma Accademia.
In sintesi
La leucemia a cellule capellute è una neoplasia indolente di linfociti B maturi con caratteristiche proiezioni citoplasmatiche, guidata dalla mutazione BRAF V600E. Si presenta con splenomegalia, pancitopenia con monocitopenia e infezioni, mentre i linfonodi sono poco coinvolti. La diagnosi si basa su striscio periferico, immunofenotipo (CD11c, CD25, CD103, CD123 positivi; CD5 e CD10 negativi), TRAP o annessina A1, biopsia osteomidollare e ricerca di BRAF V600E. La terapia di prima linea è un analogo delle purine, con possibile aggiunta di rituximab, mentre inibitori di BRAF e altri farmaci mirati sono riservati alle recidive. Con queste informazioni si risponde alla quasi totalità delle domande d’esame.
Articolo a cura della redazione di Test Ammissione, che dal 2016 prepara medici al Concorso Nazionale SSM con manuali, simulazioni commentate e lezioni online.