Atassia di Friedreich: genetica, clinica e concorso SSM
6 Ottobre 2026 · Mario Lomele
L’atassia di Friedreich è la più frequente delle atassie ereditarie a trasmissione autosomica recessiva. È una malattia neurodegenerativa che colpisce in modo combinato i gangli delle radici dorsali, i cordoni posteriori e i fasci spinocerebellari e piramidali del midollo, il nervo periferico e, in misura minore, il cervelletto; ma non è soltanto una malattia neurologica, perché coinvolge il cuore, il pancreas endocrino e lo scheletro. Il suo quadro, con atassia progressiva, areflessia, segno di Babinski, piede cavo, scoliosi e cardiomiopatia ipertrofica, è uno dei più amati dai quesiti del Concorso SSM, perché ogni elemento ha una spiegazione anatomica precisa.
Che cos’è l’atassia di Friedreich
Descritta nell’Ottocento dal neurologo tedesco Nikolaus Friedreich, la malattia è causata da una riduzione della fratassina, una piccola proteina mitocondriale coinvolta nella formazione dei cluster ferro-zolfo, cofattori indispensabili per diversi enzimi della catena respiratoria e del ciclo di Krebs. Quando la fratassina è carente, i mitocondri funzionano male, il ferro si accumula al loro interno e aumenta lo stress ossidativo. Ne soffrono soprattutto le cellule con elevato fabbisogno energetico e scarsa capacità di rinnovamento: i grandi neuroni sensitivi dei gangli delle radici dorsali, i cardiomiociti e le cellule beta del pancreas.
L’atassia che ne deriva è prevalentemente di tipo sensitivo, o meglio mista: la perdita delle informazioni propriocettive per la degenerazione dei gangli spinali e dei cordoni posteriori si somma al danno dei fasci spinocerebellari e, in seguito, dei nuclei dentati del cervelletto. Il danno dei fasci corticospinali spiega i segni piramidali, mentre la neuropatia sensitiva spiega l’abolizione dei riflessi.
Genetica: l’espansione GAA
La trasmissione è autosomica recessiva: i genitori sono di solito portatori sani, ogni figlio di due portatori ha una probabilità su quattro di essere affetto, e maschi e femmine sono colpiti allo stesso modo. Il gene FXN, sul cromosoma 9, codifica la fratassina. Nella grande maggioranza dei pazienti la mutazione è un’espansione della tripletta GAA nel primo introne del gene, presente su entrambi gli alleli; una minoranza di pazienti è eterozigote composto, con un’espansione su un allele e una mutazione puntiforme sull’altro.
Diversamente da molte altre malattie da espansione di triplette, qui l’espansione si trova in una regione non codificante e non produce una proteina anomala: blocca la trascrizione del gene attraverso modificazioni della cromatina, riducendo la quantità di fratassina normale. Esiste una correlazione inversa fra lunghezza dell’espansione, in particolare dell’allele più corto, ed età di esordio: espansioni più lunghe si associano a esordio più precoce, decorso più rapido e maggiore frequenza di cardiomiopatia. Il fenomeno dell’anticipazione, tipico delle malattie dominanti da triplette, non ha qui lo stesso rilievo, proprio perché la trasmissione è recessiva.
Clinica dell’atassia di Friedreich
L’esordio tipico è fra l’infanzia e l’adolescenza, di solito prima dei venticinque anni, anche se esistono forme a esordio tardivo, spesso con espansioni più corte e quadro più lieve. Il primo sintomo è in genere l’instabilità della marcia: il bambino o il ragazzo inciampa, cade, fatica nello sport, cammina a base allargata. L’atassia progredisce lentamente agli arti superiori, con dismetria e tremore intenzionale, e al tronco; compare disartria, con parola scandita e lenta.
All’esame obiettivo il quadro è peculiare: i riflessi osteotendinei degli arti inferiori sono aboliti, ma il riflesso cutaneo plantare è in estensione. La presenza contemporanea di areflessia e segno di Babinski è uno degli abbinamenti più caratteristici della neurologia e ha una spiegazione semplice: l’arco riflesso è interrotto sul versante sensitivo, mentre il fascio piramidale è degenerato. La sensibilità vibratoria e propriocettiva è ridotta o assente, e il segno di Romberg è positivo, a testimonianza della componente sensitiva dell’atassia. Con il tempo compaiono debolezza, soprattutto distale, amiotrofia, nistagmo o più spesso alterazioni dei movimenti oculari con instabilità della fissazione, ipoacusia e calo visivo da atrofia ottica.
Le manifestazioni extraneurologiche sono parte integrante della diagnosi. Le deformità scheletriche comprendono il piede cavo con dita a martello e la scoliosi, spesso progressiva e talvolta chirurgica. Il diabete mellito o l’intolleranza glucidica compaiono in una quota non trascurabile di pazienti, per una combinazione di deficit di secrezione insulinica e di insulino-resistenza. Le funzioni cognitive sono in genere conservate. La perdita della deambulazione avviene di solito dopo diversi anni dall’esordio, con grande variabilità individuale.
Diagnosi: test genetico, elettrofisiologia, imaging e CK
Il sospetto clinico nasce dall’associazione fra atassia progressiva a esordio giovanile, areflessia, segni piramidali e deficit propriocettivo, magari in presenza di piede cavo, scoliosi o cardiopatia. L’esame di conferma è il test genetico, che ricerca l’espansione GAA nel gene FXN; se si trova un’espansione su un solo allele in un paziente con quadro tipico, si cerca una mutazione puntiforme sull’altro allele con il sequenziamento del gene.
Gli altri esami servono a caratterizzare il quadro e a escludere diagnosi alternative. L’elettroneurografia, eseguita nel contesto dello studio con elettromiografia, mostra una neuropatia assonale prevalentemente sensitiva, con potenziali d’azione sensitivi ridotti o assenti e conduzione motoria relativamente conservata: è un dato che indica la sede del danno nei gangli delle radici dorsali. I potenziali evocati somatosensoriali sono alterati. La risonanza magnetica mostra tipicamente atrofia del midollo cervicale, con cervelletto inizialmente poco coinvolto, a differenza di molte altre atassie in cui l’atrofia cerebellare è precoce. La creatinchinasi è normale e serve semmai a escludere una miopatia.
Fanno parte della valutazione iniziale ECG, ecocardiogramma e, quando indicato, risonanza cardiaca e Holter; glicemia ed emoglobina glicata; valutazione ortopedica della colonna; esame oftalmologico e audiologico. Il dosaggio della vitamina E è indispensabile nella diagnosi differenziale, come vedremo.
Complicanze cardiache e respiratorie
Il coinvolgimento cardiaco è la principale causa di morte nell’atassia di Friedreich e va cercato in tutti i pazienti, anche asintomatici. Il quadro tipico è la cardiomiopatia ipertrofica, spesso concentrica e non ostruttiva, che può restare silente per anni e manifestarsi con alterazioni dell’ECG, come anomalie della ripolarizzazione con onde T invertite. Con il tempo l’ipertrofia può evolvere verso fibrosi, riduzione della funzione sistolica e dilatazione, con scompenso cardiaco. Le aritmie sopraventricolari, in particolare la fibrillazione atriale e il flutter, sono frequenti nelle fasi avanzate e aumentano il rischio tromboembolico; sono possibili anche aritmie ventricolari.
Il follow-up cardiologico è regolare e la terapia segue le linee generali della cardiomiopatia e dello scompenso: beta-bloccanti, ACE-inibitori o sartani, diuretici quando servono, anticoagulazione in presenza di fibrillazione atriale, dispositivi impiantabili in casi selezionati. Un messaggio importante: la gravità del quadro cardiaco non coincide necessariamente con quella del quadro neurologico.
Il coinvolgimento respiratorio è meno caratteristico che nelle malattie muscolari primitive, ma la scoliosi grave, la debolezza muscolare nelle fasi avanzate e la disfagia possono ridurre la capacità vitale e favorire polmoniti da aspirazione. Sono descritti anche disturbi respiratori nel sonno. Vanno quindi valutati deglutizione, spirometria e qualità del sonno nel corso della malattia.
Gestione multidisciplinare e terapia
La gestione dell’atassia di Friedreich è multidisciplinare e coinvolge neurologo, cardiologo, diabetologo, ortopedico, fisiatra e fisioterapista, logopedista, oculista e audiologo, psicologo, genetista. La riabilitazione è il cardine della terapia: esercizi di equilibrio, coordinazione e rinforzo, ausili per la deambulazione, terapia occupazionale, logopedia per disartria e disfagia. La scoliosi si controlla con il monitoraggio e, se progressiva, con il trattamento ortopedico o chirurgico; il piede cavo con ortesi o chirurgia. Il diabete si tratta con le terapie consuete, spesso con insulina.
Per molti anni non sono esistiti farmaci in grado di modificare la malattia; antiossidanti come l’idebenone sono stati studiati con risultati non convincenti sul quadro neurologico. Più recentemente è stato approvato in diversi Paesi l’omaveloxolone, un attivatore della via Nrf2, che ha mostrato di rallentare la progressione del deficit neurologico in pazienti selezionati: è sufficiente conoscerne l’esistenza e il meccanismo generale. Sono in sviluppo strategie per aumentare i livelli di fratassina, comprese terapie geniche. Completano la presa in carico la consulenza genetica alla famiglia, con il test ai fratelli e la valutazione del rischio riproduttivo, e il supporto psicologico per una malattia che esordisce in età giovanile.
Diagnosi differenziale
La prima diagnosi da escludere è l’atassia con deficit isolato di vitamina E (AVED), anch’essa autosomica recessiva, dovuta a mutazioni della proteina di trasporto dell’alfa-tocoferolo: il quadro clinico può essere quasi indistinguibile, ma la malattia è curabile con la supplementazione di vitamina E, per questo il dosaggio è obbligatorio. Vanno escluse anche le forme da malassorbimento con deficit di vitamina E, l’abetalipoproteinemia, con acantociti e lipidi plasmatici molto bassi, e le atassie da carenza di vitamina B12, che danneggiano i cordoni posteriori e piramidali con un quadro simile ma acquisito.
Fra le malattie genetiche si considerano l’atassia-teleangiectasia, con teleangiectasie oculocutanee, immunodeficit, aumento dell’alfa-fetoproteina e rischio oncologico; le atassie spinocerebellari autosomiche dominanti, con storia familiare in più generazioni e atrofia cerebellare precoce; la malattia di Charcot-Marie-Tooth, che condivide il piede cavo e l’areflessia ma non ha atassia cerebellare, segni piramidali né cardiomiopatia. Nell’adulto con esordio tardivo vanno considerate anche la sclerosi multipla e le atassie acquisite da alcol, farmaci o cause paraneoplastiche.
Errori tipici
Il primo errore è considerare l’atassia di Friedreich una malattia esclusivamente cerebellare: la componente principale è sensitiva e spinale, e il cervelletto è coinvolto più tardi; il segno di Romberg positivo lo ricorda. Il secondo è sbagliare la trasmissione, attribuendole un’eredità dominante come per le atassie spinocerebellari: è autosomica recessiva. Il terzo è pensare che l’espansione GAA produca una proteina tossica, mentre riduce l’espressione della fratassina.
Altri errori: dimenticare il cuore, che è la principale causa di morte, o il diabete; non dosare la vitamina E, perdendo una forma curabile; considerare contraddittoria l’associazione fra areflessia e Babinski, che invece è tipica; aspettarsi atrofia cerebellare marcata alla risonanza fin dall’inizio.
Come cade l’atassia di Friedreich al concorso
Al Concorso SSM l’atassia di Friedreich si presenta di solito con un caso clinico di adolescente con instabilità della marcia ingravescente, disartria, areflessia agli arti inferiori, Babinski bilaterale, Romberg positivo, piede cavo e scoliosi; talvolta il caso aggiunge un ECG con onde T invertite o un ecocardiogramma con ipertrofia ventricolare. Le domande chiedono la modalità di trasmissione (autosomica recessiva), l’alterazione genetica (espansione GAA nel gene FXN), la proteina coinvolta (fratassina, mitocondriale), la principale causa di morte (cardiomiopatia), l’esame da eseguire per escludere una forma curabile (vitamina E) o il motivo dell’associazione fra areflessia e segno di Babinski.
Per fissare l’argomento è utile disegnare uno schema del midollo con gangli delle radici dorsali, cordoni posteriori, fasci spinocerebellari e piramidali, collegando ogni struttura al segno clinico corrispondente. Poi conviene allenarsi su quesiti a risposta multipla: sulla Piattaforma Accademia trovi simulazioni commentate che ti aiutano a riconoscere questi casi in pochi secondi.
In sintesi
L’atassia di Friedreich è un’atassia autosomica recessiva causata, nella maggior parte dei casi, da un’espansione GAA in omozigosi nel gene FXN, con riduzione della fratassina mitocondriale. Esordisce in genere nell’infanzia o nell’adolescenza con atassia progressiva, disartria, areflessia, Babinski, deficit propriocettivo con Romberg positivo, piede cavo e scoliosi. Le complicanze extraneurologiche più importanti sono la cardiomiopatia ipertrofica, principale causa di morte, le aritmie e il diabete. La diagnosi è genetica, supportata da elettroneurografia e risonanza; va sempre esclusa la carenza di vitamina E. La gestione è multidisciplinare, con riabilitazione, sorveglianza cardiologica e metabolica e, in pazienti selezionati, terapie modificanti di recente introduzione.
Articolo a cura della redazione di Test Ammissione, che dal 2016 prepara medici al Concorso Nazionale SSM con manuali, simulazioni commentate e lezioni online.