FANS: meccanismo, effetti avversi e domande al concorso SSM
23 Settembre 2026 · Mario Lomele
I FANS, farmaci antinfiammatori non steroidei, sono fra i medicinali più usati al mondo e fra i più interrogati al Concorso Nazionale SSM. Il motivo è semplice: attorno a una molecola apparentemente banale come l’ibuprofene o l’acido acetilsalicilico si concentrano concetti di fisiologia, di farmacologia e di clinica che attraversano molte discipline, dalla cascata dell’acido arachidonico alla protezione della mucosa gastrica, dall’emodinamica renale all’aggregazione piastrinica, fino al rischio cardiovascolare degli inibitori selettivi della COX-2. Chi prepara il concorso deve conoscere i FANS non come un elenco di nomi commerciali ma come un sistema di regole coerenti, perché è proprio da queste regole che nascono le domande. In questo articolo li ripercorriamo con l’impostazione del manuale, senza dosaggi, con un occhio costante a ciò che viene chiesto.
Che cosa sono i FANS
I FANS, farmaci antinfiammatori non steroidei, sono un gruppo eterogeneo dal punto di vista chimico ma omogeneo dal punto di vista farmacologico: molecole acide, in gran parte, che inibiscono le cicloossigenasi e possiedono in misura variabile tre proprietà, antinfiammatoria, analgesica e antipiretica, a cui l’acido acetilsalicilico aggiunge quella antiaggregante. La definizione “non steroidei” serve a distinguerli dai corticosteroidi, che agiscono più a monte sulla fosfolipasi A2 e sulla trascrizione genica. La storia della classe inizia con la salicina della corteccia di salice e con la sintesi dell’acido acetilsalicilico alla fine dell’Ottocento; il meccanismo d’azione è stato chiarito solo negli anni Settanta da Vane, che ha dimostrato l’inibizione della sintesi delle prostaglandine. Le famiglie chimiche più note sono i salicilati (acido acetilsalicilico), i derivati dell’acido propionico (ibuprofene, naprossene, ketoprofene), dell’acido acetico (diclofenac, indometacina, ketorolac), dell’acido enolico o oxicam (piroxicam, meloxicam), dell’acido antranilico o fenamati (acido mefenamico) e i coxib (celecoxib, etoricoxib). Il paracetamolo, pur avendo effetto analgesico e antipiretico, ha un’attività antinfiammatoria trascurabile e un meccanismo in parte diverso, e per questo viene di norma trattato a parte anche se compare spesso nelle stesse domande.
Meccanismo d’azione
Il bersaglio dei FANS è la cicloossigenasi, l’enzima che converte l’acido arachidonico, liberato dai fosfolipidi di membrana dalla fosfolipasi A2, in prostaglandina H2, precursore comune di prostaglandine, prostaciclina e trombossano. Esistono due isoforme principali. La COX-1 è costitutiva, presente nella maggior parte dei tessuti, e produce le prostaglandine “di servizio”: quelle che proteggono la mucosa gastrica riducendo la secrezione acida e aumentando muco e bicarbonato, quelle che mantengono il flusso ematico renale e il trombossano A2 piastrinico che favorisce l’aggregazione. La COX-2 è inducibile, poco espressa nei tessuti sani ed enormemente aumentata nei siti di infiammazione da citochine e fattori di crescita; è anche espressa costitutivamente nel rene, nell’endotelio, dove produce prostaciclina, e nel sistema nervoso centrale. I FANS tradizionali inibiscono entrambe le isoforme in modo competitivo e reversibile, con selettività variabile; l’acido acetilsalicilico è l’eccezione, perché acetila in modo covalente e irreversibile una serina del sito attivo, e questa irreversibilità, unita al fatto che la piastrina è anucleata e non può risintetizzare l’enzima, spiega l’effetto antiaggregante che dura per tutta la vita della piastrina. I coxib sono stati progettati per legare selettivamente la tasca laterale più ampia della COX-2 e risparmiare la COX-1, con l’obiettivo di ridurre la tossicità gastrica. Dall’inibizione della sintesi di prostaglandine derivano le azioni terapeutiche: riduzione dell’edema e del dolore infiammatorio, perché le prostaglandine sensibilizzano i nocicettori a bradichinina e istamina; effetto antipiretico, perché la prostaglandina E2 nell’ipotalamo alza il set-point della temperatura in risposta alle citochine pirogene. Ma dalla stessa inibizione derivano gli effetti avversi, che sono in larga parte la conseguenza prevedibile della perdita delle prostaglandine fisiologiche.
Molecole principali e differenze
L’acido acetilsalicilico si distingue per l’inibizione irreversibile della COX, per l’uso a basse dosi come antiaggregante nella prevenzione cardiovascolare, per la cinetica saturabile alle dosi elevate con rischio di intossicazione da salicilati, caratterizzata da alcalosi respiratoria iniziale seguita da acidosi metabolica ad anion gap aumentato, e per l’associazione con la sindrome di Reye nei bambini con infezioni virali. L’ibuprofene è il FANS a più ampio uso, con un profilo di tossicità gastrica relativamente contenuto e un’emivita breve; va ricordato che, se assunto prima dell’aspirina, ne può antagonizzare l’effetto antiaggregante occupando il sito attivo. Il naprossene ha un’emivita più lunga ed è considerato il FANS tradizionale con il minore rischio cardiovascolare. Il diclofenac è potente ma ha un profilo cardiovascolare più sfavorevole, simile a quello dei coxib. L’indometacina è molto potente, ha una tossicità gastrica e neurologica elevata e viene usata in nicchie specifiche come la chiusura farmacologica del dotto arterioso pervio nel neonato prematuro e alcune cefalee primarie. Il ketorolac è un analgesico potente per via parenterale, limitato a brevi periodi per la tossicità renale e gastrica. Il piroxicam ha un’emivita molto lunga e un rischio gastrico elevato, mentre il meloxicam mostra una parziale selettività per la COX-2. Il celecoxib e l’etoricoxib sono i coxib in commercio: riducono le complicanze gastriche ma non quelle renali, e sono gravati dall’aumento del rischio trombotico che ha portato al ritiro del rofecoxib. Il paracetamolo, infine, inibisce debolmente la COX nei tessuti periferici ricchi di perossidi e agisce prevalentemente a livello centrale; non è gastrolesivo né antiaggregante, ma la sua intossicazione provoca necrosi epatica per accumulo del metabolita NAPQI.
Indicazioni cliniche
Le indicazioni dei FANS sono trasversali. Il dolore acuto di grado lieve e moderato, dal dolore muscoloscheletrico alla dismenorrea, dalla cefalea al dolore post-operatorio, è la prima; la dismenorrea primaria è un esempio didattico perché il dolore dipende direttamente dalle prostaglandine uterine. Il dolore infiammatorio delle malattie reumatiche, come l’artrite reumatoide, la spondilite anchilosante, dove i FANS restano il primo gradino della terapia, l’artrosi e l’attacco acuto di gotta, per il quale il naprossene o l’indometacina sono alternative alla colchicina, costituisce la seconda. La febbre è la terza, con paracetamolo e ibuprofene come farmaci di riferimento e con il divieto dell’acido acetilsalicilico nel bambino. La colica renale risponde bene ai FANS, perché la riduzione delle prostaglandine diminuisce la pressione endoluminale nell’uretere e il flusso renale, un’indicazione che si collega alla calcolosi renale. L’acido acetilsalicilico a basse dosi è un pilastro della prevenzione secondaria della sindrome coronarica acuta e dell’ictus ischemico. Indicazioni particolari sono la pericardite acuta, dove i FANS in associazione con la colchicina sono la terapia standard, la chiusura del dotto arterioso pervio con indometacina o ibuprofene, e la malattia di Kawasaki con acido acetilsalicilico.
Controindicazioni ed effetti avversi
Le controindicazioni principali sono l’ulcera peptica attiva o il sanguinamento gastrointestinale recente, l’insufficienza renale significativa, lo scompenso cardiaco grave, la cirrosi epatica scompensata, il terzo trimestre di gravidanza per il rischio di chiusura prematura del dotto arterioso e di oligoidramnios, la storia di asma o orticaria scatenate da FANS e, per i coxib e il diclofenac, la cardiopatia ischemica e la malattia cerebrovascolare. L’effetto avverso più frequente è il danno gastrointestinale: dispepsia, erosioni, ulcere gastriche e duodenali e loro complicanze emorragiche o perforative, per la perdita delle prostaglandine citoprotettive più che per l’irritazione diretta; il rischio cresce con l’età, la dose, la durata, l’associazione con corticosteroidi, anticoagulanti o antiaggreganti, la presenza di Helicobacter pylori e la storia di ulcera, e si riduce con la gastroprotezione mediante inibitori di pompa protonica o con l’impiego di un coxib. Gli effetti renali comprendono la riduzione della filtrazione fino all’insufficienza renale acuta nei pazienti che dipendono dalle prostaglandine per mantenere la vasodilatazione dell’arteriola afferente, cioè gli anziani, i disidratati, gli scompensati, i cirrotici e chi assume diuretici o inibitori del sistema renina-angiotensina; a questi si aggiungono la ritenzione di sodio e acqua con edemi e aumento pressorio, l’iperkaliemia per ipoaldosteronismo iporeninemico, la nefrite interstiziale acuta e la necrosi papillare nell’abuso cronico. Il rischio cardiovascolare, con infarto e ictus, è maggiore con i coxib e con il diclofenac, per lo sbilanciamento fra prostaciclina endoteliale ridotta e trombossano piastrinico conservato, ed è minore con il naprossene. L’asma da FANS, o malattia respiratoria esacerbata dall’aspirina, associa asma, poliposi nasale e intolleranza ai FANS ed è dovuta allo spostamento del metabolismo dell’acido arachidonico verso i leucotrieni. Completano il quadro le reazioni cutanee, l’epatotossicità, la tossicità midollare rara e, per l’acido acetilsalicilico nel bambino, la sindrome di Reye.
Interazioni, resistenze e monitoraggio
Le interazioni dei FANS si spiegano quasi tutte con il meccanismo. Con gli ACE-inibitori, i sartani e i diuretici si realizza la cosiddetta “tripla combinazione”, che riduce il flusso renale su tre fronti ed è una causa classica di insufficienza renale acuta, oltre a ridurre l’efficacia antipertensiva. Con gli anticoagulanti orali e gli antiaggreganti il rischio emorragico si somma, per l’effetto antipiastrinico e per il danno mucoso; con i corticosteroidi il rischio di ulcera e sanguinamento aumenta in modo più che additivo; con gli SSRI, che riducono la serotonina piastrinica, cresce il rischio di sanguinamento digestivo. I FANS riducono l’escrezione renale di litio e di metotrexato, con rischio di tossicità, e spiazzano dal legame proteico o interferiscono con l’escrezione di sulfaniluree e altri farmaci acidi. L’ibuprofene, come già detto, può antagonizzare l’effetto antiaggregante dell’aspirina se assunto prima. Nel caso dei FANS non si parla di resistenze in senso microbiologico, ma di risposta variabile: il concetto di “resistenza all’aspirina”, riferito alla ridotta inibizione piastrinica in alcuni pazienti, è ancora discusso e non modifica la pratica. Il monitoraggio riguarda la funzione renale e gli elettroliti nei pazienti a rischio, la pressione arteriosa, l’emocromo nelle terapie prolungate, i sintomi gastrici e, quando i FANS sono associati ad anticoagulanti, l’INR. La regola generale è usare la dose efficace più bassa per il tempo più breve, preferire il naprossene nel paziente con rischio cardiovascolare e un coxib o l’associazione con inibitore di pompa nel paziente con rischio gastrico, ed evitare del tutto i FANS nei pazienti con rischio renale.
Come cadono i FANS al concorso
Al concorso SSM i FANS, farmaci antinfiammatori non steroidei, compaiono in forme ricorrenti. La prima è il meccanismo, con la richiesta di indicare l’enzima inibito o la peculiarità dell’acido acetilsalicilico rispetto agli altri, cioè l’acetilazione irreversibile della COX, o ancora la differenza fra COX-1 e COX-2. La seconda è il caso clinico con effetto avverso: l’anziano scompensato in terapia con ACE-inibitore e diuretico che sviluppa insufficienza renale acuta dopo ibuprofene, il paziente con ulcera sanguinante dopo settimane di diclofenac, l’asmatico con poliposi nasale che peggiora dopo aspirina, il bambino con encefalopatia ed epatopatia dopo salicilati durante un’influenza. La terza è la scelta del FANS più adatto in un profilo di rischio: quale preferire nel cardiopatico (naprossene), quale evitare (coxib e diclofenac), quale nel paziente con storia di ulcera (coxib o FANS più inibitore di pompa). La quarta è l’interazione, con la tripla combinazione renale, il litio, il metotrexato, il warfarin o l’antagonismo fra ibuprofene e aspirina. La quinta è l’intossicazione, con il quadro acido-base dei salicilati o la necrosi epatica da paracetamolo e il suo antidoto. Le prove degli anni precedenti mostrano quanto queste formulazioni siano stabili, e le simulazioni commentate disponibili sulla Piattaforma Accademia aiutano a capire, per ogni quesito, quale principio fisiopatologico sostiene la risposta corretta.
In sintesi
I FANS, farmaci antinfiammatori non steroidei, inibiscono le cicloossigenasi e riducono la sintesi di prostaglandine, ottenendo effetto antinfiammatorio, analgesico e antipiretico, mentre l’acido acetilsalicilico aggiunge l’effetto antiaggregante grazie all’acetilazione irreversibile della COX-1 piastrinica. La COX-1 è costitutiva e protegge stomaco, rene e piastrine; la COX-2 è inducibile nell’infiammazione ma costitutiva nel rene e nell’endotelio, il che spiega perché i coxib risparmiano lo stomaco ma non il rene e aumentano il rischio trombotico. Gli effetti avversi da ricordare sono l’ulcera e il sanguinamento gastrointestinale, l’insufficienza renale acuta e la ritenzione idrosalina, l’iperkaliemia, l’asma da aspirina, gli eventi cardiovascolari, la sindrome di Reye e, per il paracetamolo, l’epatotossicità. Le interazioni chiave sono quelle con ACE-inibitori e diuretici, anticoagulanti, corticosteroidi, litio e metotrexato. La scelta del FANS dipende dal profilo di rischio del paziente, e la regola è la dose minima efficace per il tempo minimo necessario. Con questo schema in mente il candidato è pronto per la grande maggioranza dei quesiti sull’argomento.
Articolo a cura della redazione di Test Ammissione, che dal 2016 prepara medici al Concorso Nazionale SSM con manuali, simulazioni commentate e lezioni online.