Chinoloni: meccanismo, effetti avversi e concorso SSM
23 Settembre 2026 · Mario Lomele
I chinoloni, e in particolare i fluorochinoloni, sono antibiotici di sintesi ad ampio spettro che negli ultimi decenni hanno avuto una diffusione enorme e, di conseguenza, un’altrettanto ampia comparsa di resistenze e di segnalazioni di tossicità. Per il candidato al Concorso Nazionale SSM sono un argomento a doppia faccia: da un lato la farmacologia classica, con un meccanismo d’azione elegante sugli enzimi che gestiscono la topologia del DNA batterico; dall’altro la farmacologia clinica, con un elenco di effetti avversi peculiari, dalle tendinopatie all’allungamento del QT, e con un insieme di restrizioni d’uso che le agenzie regolatorie hanno progressivamente rafforzato. In questo articolo ripercorriamo la classe con l’impostazione del manuale, senza dosaggi, e con un’attenzione particolare alle forme in cui il tema viene interrogato.
Che cosa sono i chinoloni
I chinoloni sono antibatterici sintetici derivati dall’acido nalidixico, un composto introdotto negli anni Sessanta con attività limitata ai Gram-negativi urinari e utilizzato solo come antisettico delle vie urinarie. L’aggiunta di un atomo di fluoro in posizione 6 del nucleo chinolonico, avvenuta negli anni Ottanta, ha generato i fluorochinoloni, molecole con biodisponibilità orale quasi completa, distribuzione tissutale eccellente e spettro molto più ampio. La classe viene abitualmente suddivisa in generazioni, con qualche variabilità fra i testi. La prima generazione corrisponde all’acido nalidixico e ai composti non fluorurati. La seconda comprende ciprofloxacina, norfloxacina e ofloxacina, orientate ai Gram-negativi e con la migliore attività antipseudomonas della classe. La terza raccoglie levofloxacina, l’isomero attivo dell’ofloxacina, con attività aggiuntiva sullo pneumococco e sugli atipici, tanto da meritarsi la definizione di “chinolone respiratorio”. La quarta include moxifloxacina, che aggiunge copertura sugli anaerobi e possiede la migliore attività Gram-positiva, ma perde quasi del tutto l’efficacia su Pseudomonas e non raggiunge concentrazioni urinarie utili. Delafloxacina, più recente, estende lo spettro all’MRSA. Nel complesso i chinoloni sono antibiotici battericidi, con attività concentrazione-dipendente e ottima penetrazione in tessuti difficili come prostata, osso e polmone.
Meccanismo d’azione
I chinoloni inibiscono due topoisomerasi batteriche di tipo II: la DNA girasi (topoisomerasi II) e la topoisomerasi IV. La DNA girasi, formata dalle subunità GyrA e GyrB, introduce superavvolgimenti negativi nel DNA e allenta la tensione torsionale che si crea davanti alla forcella di replicazione e di trascrizione; la topoisomerasi IV, formata dalle subunità ParC e ParE, separa le molecole figlie di DNA concatenate al termine della replicazione. Entrambi gli enzimi agiscono tagliando temporaneamente la doppia elica e risaldandola dopo il passaggio di un altro segmento. I chinoloni si legano al complesso enzima-DNA nel momento in cui il filamento è tagliato, stabilizzandolo e impedendo la risaldatura: il risultato è l’accumulo di rotture a doppio filamento, il blocco della replicazione e la morte cellulare. Nei Gram-negativi il bersaglio primario è la DNA girasi, nei Gram-positivi la topoisomerasi IV, e questa differenza ha conseguenze sulle mutazioni di resistenza che si osservano nei due gruppi. La selettività deriva dalla minore affinità per la topoisomerasi II umana. L’attività battericida è concentrazione-dipendente, cioè l’efficacia aumenta con il picco raggiunto rispetto alla MIC, ed è accompagnata da un effetto post-antibiotico; da qui la logica delle somministrazioni a dose piena piuttosto che frazionata.
Molecole principali e differenze
La ciprofloxacina è il fluorochinolone più attivo su Pseudomonas aeruginosa e mantiene un’ottima attività sugli enterobatteri, su Haemophilus, Neisseria e Salmonella; è però debole sullo pneumococco e non copre gli anaerobi. La sua eliminazione è prevalentemente renale, con una quota epatica, e inibisce il CYP1A2, con conseguenze sulla teofillina e sulla tizanidina. La norfloxacina raggiunge concentrazioni utili solo nelle urine e nell’intestino e viene impiegata nella cistite e nella profilassi della peritonite batterica spontanea nel paziente con cirrosi epatica. La levofloxacina copre bene lo pneumococco, gli atipici e i Gram-negativi, con attività antipseudomonas inferiore a ciprofloxacina; è eliminata quasi interamente per via renale e richiede aggiustamento in presenza di insufficienza renale. La moxifloxacina ha lo spettro più ampio sui Gram-positivi e sugli anaerobi, ma è metabolizzata dal fegato, non si concentra nelle urine e non è indicata nelle infezioni urinarie; è anche il fluorochinolone con il maggiore effetto sul QT. La ofloxacina è ormai poco usata per via sistemica ma sopravvive in preparazioni oftalmiche e otologiche. Un punto che i quesiti verificano volentieri è proprio l’abbinamento fra molecola e nicchia: ciprofloxacina per Pseudomonas e infezioni urinarie complicate, levofloxacina per le polmoniti, moxifloxacina per le infezioni miste con anaerobi, norfloxacina per la profilassi nel cirrotico.
Indicazioni cliniche
Le indicazioni dei chinoloni sono state ridimensionate dalle autorità regolatorie, che raccomandano di riservarli ai casi in cui le alternative non siano adeguate, ma restano numerose. Le infezioni urinarie complicate e la pielonefrite acuta sono una indicazione storica, così come la prostatite batterica, grazie all’eccellente penetrazione nel tessuto prostatico. Nella polmonite acquisita in comunità levofloxacina e moxifloxacina sono l’alternativa in monoterapia all’associazione beta-lattamico più macrolide, e sono i farmaci di prima scelta nella legionellosi grave; la levofloxacina entra anche negli schemi delle riacutizzazioni di BPCO con fattori di rischio per Pseudomonas. Le infezioni gastrointestinali da Salmonella, Shigella e Campylobacter, la febbre tifoide e la diarrea del viaggiatore sono trattate con ciprofloxacina dove le resistenze lo consentono. I chinoloni penetrano bene nell’osso e sono impiegati per via orale nell’osteomielite e nelle infezioni delle protesi articolari in associazione con rifampicina. Sono attivi contro Bacillus anthracis, Yersinia pestis e Francisella tularensis, quindi rilevanti nel bioterrorismo, e moxifloxacina e levofloxacina sono farmaci di seconda linea nella tubercolosi multiresistente. La ciprofloxacina è una delle opzioni per la chemioprofilassi dei contatti nella meningite meningococcica. Nelle infezioni intra-addominali la ciprofloxacina viene associata al metronidazolo per gli anaerobi, mentre la moxifloxacina può essere usata da sola. Le infezioni cutanee gravi, l’otite esterna maligna da Pseudomonas e le infezioni oculari completano l’elenco.
Controindicazioni ed effetti avversi
Le controindicazioni includono l’ipersensibilità alla classe, la storia di tendinopatia da chinoloni, la miastenia gravis, per il rischio di peggioramento della debolezza muscolare fino all’insufficienza respiratoria, e, con maggiore prudenza, la gravidanza, l’allattamento e l’età pediatrica, per il danno cartilagineo osservato negli animali in accrescimento, con l’eccezione di alcune indicazioni specifiche come la fibrosi cistica. L’effetto avverso più caratteristico è la tendinopatia, che colpisce soprattutto il tendine d’Achille e può giungere alla rottura; il rischio aumenta con l’età, con l’uso concomitante di corticosteroidi e nel trapiantato. A questo si collegano la neuropatia periferica, talvolta persistente, e gli effetti sul sistema nervoso centrale, con insonnia, agitazione, confusione e, raramente, crisi convulsive, favorite dall’associazione con FANS e da precedenti epilettici. Il prolungamento del QT con torsione di punta è più marcato con moxifloxacina e va considerato nei pazienti con ipokaliemia, bradicardia o terapie concomitanti proaritmiche. Le disglicemie, sia ipoglicemia sia iperglicemia, sono state descritte soprattutto nei diabetici in terapia con sulfaniluree. La fototossicità richiede di evitare l’esposizione solare. Sono state segnalate anche dissezione e aneurisma aortico, per un probabile effetto sul collagene, e distacco di retina, così che nel paziente con aneurisma dell’aorta addominale noto o con malattie del connettivo la prescrizione va soppesata. Gli effetti gastrointestinali e la colite da Clostridioides difficile sono comuni a tutti gli antibiotici ad ampio spettro, ma i chinoloni sono fra i più coinvolti. Rare ma gravi sono l’epatotossicità e le reazioni cutanee severe.
Interazioni, resistenze e monitoraggio
L’interazione più chiesta è quella con i cationi polivalenti: antiacidi contenenti alluminio e magnesio, sali di calcio e ferro, zinco e sucralfato chelano i chinoloni nel lume intestinale e ne riducono drasticamente l’assorbimento, per cui la somministrazione va distanziata di alcune ore. La ciprofloxacina inibisce il CYP1A2 e aumenta le concentrazioni di teofillina, tizanidina, clozapina e caffeina. Tutti i fluorochinoloni possono potenziare l’effetto del warfarin, sia per interazione metabolica sia per riduzione della flora intestinale che produce vitamina K. L’associazione con farmaci che allungano il QT, come amiodarone, sotalolo, macrolidi, antipsicotici e alcuni antidepressivi, somma il rischio proaritmico. I FANS aumentano la neurotossicità, i corticosteroidi il rischio tendineo e le sulfaniluree quello ipoglicemico.
Le resistenze ai chinoloni si sviluppano rapidamente e si spiegano con tre meccanismi. Il primo è la mutazione dei geni bersaglio: sostituzioni aminoacidiche nella regione detta QRDR di GyrA e ParC riducono l’affinità dell’enzima per il farmaco, e mutazioni successive si sommano fino a resistenze di alto livello. Il secondo è la riduzione dell’accumulo intracellulare, per perdita di porine nei Gram-negativi o per iperespressione di pompe di efflusso. Il terzo è la resistenza plasmidica, mediata dalle proteine Qnr che proteggono la girasi, dall’enzima AAC(6′)-Ib-cr che acetila ciprofloxacina e norfloxacina, e da pompe di efflusso trasferibili; queste resistenze plasmidiche viaggiano spesso insieme ai geni delle beta-lattamasi a spettro esteso, il che spiega perché gli enterobatteri ESBL siano frequentemente resistenti anche ai chinoloni. Il monitoraggio prevede il controllo dell’ECG nei pazienti a rischio, della glicemia nel diabetico, dell’INR in chi assume anticoagulanti e l’istruzione del paziente a sospendere il farmaco e riferire immediatamente dolore tendineo, parestesie o sintomi neuropsichiatrici.
Come cadono i chinoloni al concorso
Nel concorso SSM i chinoloni compaiono con una regolarità che rende utile classificarne le domande. La forma più frequente è il meccanismo d’azione: la risposta è l’inibizione della DNA girasi e della topoisomerasi IV, e i distrattori sono i bersagli delle altre classi, subunità ribosomiali, parete, sintesi dei folati o RNA polimerasi, che è invece il bersaglio della rifampicina. Una seconda forma è l’effetto avverso caratteristico in un caso clinico: l’anziano in terapia steroidea che sviluppa dolore al tendine d’Achille dopo levofloxacina, il paziente con QT lungo e torsione di punta dopo moxifloxacina, il diabetico con ipoglicemia, il miastenico con peggioramento respiratorio. Una terza forma chiede la corretta scelta della molecola: quale chinolone per Pseudomonas (ciprofloxacina), quale non è adatto alle infezioni urinarie (moxifloxacina), quale copre gli anaerobi (moxifloxacina), quale è definito respiratorio (levofloxacina). Una quarta forma riguarda le interazioni, con la domanda classica sull’antiacido o sul ferro assunti insieme al chinolone che ne annullano l’assorbimento, oppure sulla teofillina con ciprofloxacina. Una quinta forma è la resistenza, con le mutazioni di GyrA e ParC o la resistenza plasmidica Qnr. Chi si esercita sulle prove degli anni precedenti nota che le stesse sfumature tornano di anno in anno; le simulazioni commentate disponibili sulla Piattaforma Accademia spiegano per ogni quesito il ragionamento che porta alla risposta e i motivi per cui i distrattori sono errati.
In sintesi
I chinoloni sono antibiotici battericidi di sintesi, con attività concentrazione-dipendente, che bloccano la DNA girasi e la topoisomerasi IV stabilizzando il complesso enzima-DNA tagliato. Ciprofloxacina è la scelta per Pseudomonas e le infezioni urinarie complicate, levofloxacina per le polmoniti e la legionellosi, moxifloxacina per le infezioni miste con anaerobi ma non per le vie urinarie, norfloxacina per la profilassi nel cirrotico. Gli effetti avversi che li distinguono sono le tendinopatie, la neuropatia, i sintomi neuropsichiatrici, il QT lungo, le disglicemie, la fototossicità e il rischio aortico, motivi per cui il loro uso è oggi riservato ai casi senza alternative valide. Le interazioni da ricordare sono la chelazione da parte dei cationi polivalenti, l’inibizione del CYP1A2 da parte di ciprofloxacina, il potenziamento del warfarin e la somma del rischio proaritmico. Le resistenze nascono da mutazioni in GyrA e ParC, da efflusso e porine e da geni plasmidici come qnr, spesso associati alle ESBL. Con questa mappa mentale il candidato affronta con sicurezza la maggior parte dei quesiti sull’argomento.
Articolo a cura della redazione di Test Ammissione, che dal 2016 prepara medici al Concorso Nazionale SSM con manuali, simulazioni commentate e lezioni online.