Sindrome di DiGeorge: 22q11, timo e ipocalcemia
1 Ottobre 2026 · Mario Lomele
La sindrome di DiGeorge è la manifestazione più nota della microdelezione del cromosoma 22 nella regione q11.2. Nasce da un difetto di sviluppo della terza e quarta tasca faringea durante la vita embrionale e combina in modo variabile ipoplasia o aplasia del timo con deficit dei linfociti T, ipoplasia delle paratiroidi con ipocalcemia, cardiopatie congenite conotruncali e dismorfismi del volto. Al Concorso SSM è uno degli argomenti di immunologia e genetica più frequenti, spesso riassunto con l’acronimo CATCH-22, che però va saputo usare con giudizio.
Che cos’è la sindrome di DiGeorge
Dal punto di vista embriologico la terza tasca faringea dà origine al timo e alle paratiroidi inferiori, la quarta alle paratiroidi superiori e a parte delle cellule parafollicolari della tiroide. Le cellule della cresta neurale che migrano negli archi faringei contribuiscono inoltre alla formazione del tratto di efflusso del cuore e dei grandi vasi, oltre che di strutture del volto e del palato. Un difetto di sviluppo di questa regione spiega quindi in un’unica malattia la combinazione di problemi immunologici, endocrini, cardiaci e facciali.
Oggi si preferisce parlare di sindrome da delezione 22q11.2, un termine che raccoglie la sindrome di DiGeorge classica, la sindrome velo-cardio-facciale e altri quadri descritti con nomi diversi ma con la stessa base genetica. La gravità è molto variabile anche all’interno della stessa famiglia: alcuni pazienti hanno solo un difetto del palato e difficoltà di apprendimento, altri hanno una cardiopatia complessa e un’immunodeficienza grave.
Genetica: la delezione 22q11.2 e il gene TBX1
Nella grande maggioranza dei casi la causa è una microdelezione eterozigote della regione 22q11.2, che comprende decine di geni. Fra questi il più studiato è TBX1, un fattore di trascrizione essenziale per lo sviluppo degli archi faringei, la cui perdita riproduce in modelli animali gran parte del fenotipo. La delezione nasce spesso de novo, ma quando è presente in un genitore la trasmissione è autosomica dominante, con rischio di trasmissione del cinquanta per cento a ogni gravidanza. Più raramente quadri simili derivano da altre alterazioni cromosomiche o da esposizioni in gravidanza, come il diabete materno mal controllato o i retinoidi.
Non bisogna confondere la delezione 22q11 con la sindrome di Down o con altre anomalie cromosomiche numeriche: qui il cariotipo standard è spesso normale perché la delezione è troppo piccola per essere vista, e serve una tecnica molecolare.
Il quadro clinico e l’acronimo CATCH-22
L’acronimo inglese CATCH-22 riassume le manifestazioni principali: Cardiac abnormalities, Abnormal facies, Thymic hypoplasia, Cleft palate, Hypocalcemia, con il 22 a ricordare il cromosoma. È utile come promemoria ma è stato criticato perché incompleto e stigmatizzante, e nei testi moderni viene citato più come strumento mnemonico che come definizione.
Le cardiopatie sono soprattutto conotruncali: interruzione dell’arco aortico di tipo B, tronco arterioso comune, tetralogia di Fallot, difetti del setto interventricolare e anomalie dell’arco aortico come l’arco destro. Sono la principale causa di mortalità precoce. I dismorfismi del volto comprendono micrognazia, orecchie a basso impianto e malformate, rime palpebrali corte, ipertelorismo, filtro corto e naso con radice prominente. Le anomalie del palato vanno dalla palatoschisi evidente all’insufficienza velofaringea con voce nasale e rigurgito di liquidi dal naso.
L’ipocalcemia da ipoparatiroidismo si manifesta tipicamente nel periodo neonatale con tetania, tremori e convulsioni ipocalcemiche; all’esame obiettivo possono essere positivi il segno di Chvostek e il segno di Trousseau. L’ipocalcemia può migliorare dopo il periodo neonatale e ricomparire in situazioni di stress come infezioni, interventi chirurgici o pubertà. Nel lungo periodo la sindrome si associa a disturbi dell’apprendimento, ritardo del linguaggio, disturbi d’ansia e del neurosviluppo e a un rischio aumentato di psicosi e di schizofrenia in età adulta.
L’immunodeficienza: dal timo ai linfociti T
Il timo ipoplasico produce un numero ridotto di linfociti T. Nella maggior parte dei pazienti si parla di DiGeorge parziale: i linfociti T sono ridotti ma la funzione è in parte conservata e il numero tende a migliorare con l’età, con infezioni poco più frequenti rispetto ai coetanei. Una piccola minoranza ha invece una DiGeorge completa, con assenza di timo e di linfociti T naive: il quadro immunologico è sovrapponibile a un’immunodeficienza combinata grave, con infezioni virali, fungine e opportunistiche già nei primi mesi di vita.
I linfociti B sono presenti, ma senza l’aiuto dei T la produzione anticorpale può essere insufficiente, soprattutto nelle forme gravi. I pazienti hanno inoltre un rischio aumentato di malattie autoimmuni, come citopenie autoimmuni, artrite giovanile e tiroiditi, segno di una tolleranza centrale imperfetta. Alla radiografia del torace neonatale l’ombra timica può essere assente, ma questo segno da solo non basta per la diagnosi perché il timo si riduce anche per stress.
Diagnosi della sindrome di DiGeorge
Il sospetto nasce di fronte a un neonato con cardiopatia conotruncale e ipocalcemia, o a un bambino con palatoschisi, voce nasale e ritardo del linguaggio. La conferma è genetica: storicamente si usava la FISH con sonda per la regione 22q11, oggi si preferiscono l’array-CGH o la MLPA, che individuano anche delezioni atipiche. Una volta confermata la delezione è opportuno testare i genitori per la consulenza riproduttiva.
La valutazione iniziale comprende calcemia, calcio ionizzato, fosforo e paratormone; ecocardiografia; emocromo con conta linfocitaria e citofluorimetria delle sottopopolazioni T, B e NK, con studio dei linfociti T naive e dei TREC, i cerchi di DNA che si formano durante il riarrangiamento del recettore T e che misurano l’attività timica e che sono la base dello screening neonatale per le immunodeficienze severe in molti programmi. Si aggiungono il dosaggio delle immunoglobuline, la valutazione otorinolaringoiatrica, l’ecografia renale per eventuali anomalie urinarie e, nel tempo, il monitoraggio di sviluppo e salute mentale.
Terapia e gestione
La gestione è multidisciplinare. L’ipocalcemia si tratta con calcio e con metaboliti attivi della vitamina D come il calcitriolo, monitorando la calciuria per non causare nefrocalcinosi; le crisi acute richiedono calcio gluconato endovenoso. Le cardiopatie vengono corrette chirurgicamente, e qui c’è un dettaglio da ricordare: finché lo stato immunitario non è definito, i neonati con sospetta delezione 22q11 devono ricevere emoderivati irradiati, privi di leucociti e CMV negativi, per evitare la malattia del trapianto contro l’ospite trasfusionale, che nei pazienti con difetto T può essere fatale. È un tema che si collega alla medicina trasfusionale e ai gruppi sanguigni e trasfusioni.
Nelle forme parziali spesso non serve una terapia immunologica specifica; si valutano profilassi antibiotica e, se c’è un difetto anticorpale, immunoglobuline. I vaccini vivi vengono decisi in base alla conta dei linfociti T CD4 e alla funzione T. Nelle forme complete la terapia di elezione è il trapianto di tessuto timico, che permette la maturazione dei linfociti T del paziente stesso; in alternativa si può ricorrere al trapianto di cellule ematopoietiche o, più precisamente, di linfociti T maturi da donatore compatibile. Logopedia, chirurgia del palato e supporto neuropsichiatrico completano il percorso.
Come cade la sindrome di DiGeorge al concorso
Lo scenario classico è un neonato con convulsioni nei primi giorni di vita, calcemia bassa, soffio cardiaco con tronco arterioso o interruzione dell’arco aortico e assenza dell’ombra timica alla radiografia. Le domande chiedono la localizzazione della delezione, l’origine embriologica delle strutture coinvolte, il difetto immunologico prevalente o la precauzione trasfusionale.
Gli errori più comuni sono questi. Collocare la delezione sul cromosoma 21 o confondere 22q11 con la traslocazione 9;22 della leucemia mieloide cronica. Indicare la prima e la seconda tasca faringea invece della terza e della quarta. Pensare che il difetto sia primariamente B cellulare: è T cellulare, con B presenti. Dimenticare che la maggior parte dei casi ha un’immunodeficienza parziale e lieve, non una SCID. Trascurare l’ipocalcemia come causa di convulsioni neonatali in un bambino cardiopatico. Infine, scordare l’irradiazione degli emoderivati. Esercitarsi con le prove degli anni precedenti aiuta a riconoscere la vignetta anche quando l’acronimo non viene citato; le simulazioni commentate della Piattaforma Accademia spiegano nel dettaglio quale indizio orienta verso la delezione 22q11.
In sintesi
La sindrome di DiGeorge è dovuta alla microdelezione 22q11.2, con TBX1 come gene chiave, e deriva da un difetto di sviluppo della terza e quarta tasca faringea. Unisce ipoplasia timica con deficit dei linfociti T, ipoparatiroidismo con ipocalcemia e tetania neonatale, cardiopatie conotruncali, palatoschisi e dismorfismi facciali, oltre a un rischio psichiatrico nel lungo periodo. La diagnosi è molecolare con FISH, MLPA o array-CGH; la terapia comprende calcio e calcitriolo, correzione cardiaca, emoderivati irradiati e, nelle rare forme complete, trapianto di timo.
Articolo a cura della redazione di Test Ammissione, che dal 2016 prepara medici al Concorso Nazionale SSM con manuali, simulazioni commentate e lezioni online.