Linfoma diffuso a grandi cellule B: guida per l’SSM
6 Ottobre 2026 · Mario Lomele
Il linfoma diffuso a grandi cellule B (spesso abbreviato DLBCL, dall’inglese diffuse large B-cell lymphoma) è il linfoma non Hodgkin più frequente nell’adulto ed è una neoplasia aggressiva dei linfociti B maturi, caratterizzata da cellule di grandi dimensioni che sovvertono in modo diffuso l’architettura del linfonodo o del tessuto colpito. Per il Concorso SSM è un argomento centrale di ematologia: si presta a casi clinici su adenopatie, masse mediastiniche, sintomi B, sindrome da lisi tumorale e scelta della terapia di prima linea. Lo affrontiamo con un percorso ordinato dalla definizione alle domande d’esame.
Che cos’è il linfoma diffuso a grandi cellule B
Il linfoma diffuso a grandi cellule B appartiene ai linfomi non Hodgkin a cellule B mature e viene classificato fra i linfomi aggressivi, cioè a crescita rapida, che se non trattati evolvono in tempi brevi ma che sono potenzialmente guaribili con la chemioimmunoterapia. È quindi opposto, dal punto di vista didattico, ai linfomi indolenti come il linfoma follicolare, che hanno decorso lento ma tendono a recidivare.
Non si tratta di una singola malattia ma di un gruppo eterogeneo. La forma più comune è il DLBCL “non altrimenti specificato”, all’interno del quale il profilo di espressione genica distingue sottotipi a cellula di origine diversa: il tipo a cellule B del centro germinativo (GCB) e il tipo a cellule B attivate (ABC), quest’ultimo con comportamento generalmente meno favorevole. Nella pratica la cellula di origine viene stimata con algoritmi immunoistochimici, come quello di Hans, basati su CD10, BCL6 e MUM1. Esistono inoltre entità specifiche, come il linfoma primitivo mediastinico a grandi cellule B, il linfoma primitivo del sistema nervoso centrale, il linfoma primitivo del testicolo, il DLBCL EBV positivo e il linfoma a cellule B di alto grado con riarrangiamenti di MYC e BCL2, noto come “double hit”.
Epidemiologia e fattori di rischio
È il sottotipo più frequente di linfoma non Hodgkin nel mondo occidentale e colpisce soprattutto adulti e anziani, con incidenza che cresce con l’età; il sesso maschile è lievemente prevalente. Può insorgere de novo oppure derivare dalla trasformazione di un linfoma indolente preesistente, come il linfoma follicolare o la leucemia linfatica cronica; in quest’ultimo caso la trasformazione aggressiva prende il nome di sindrome di Richter.
I fattori di rischio riconosciuti comprendono le immunodeficienze congenite e acquisite, in particolare l’infezione da HIV e l’immunosoppressione dopo trapianto d’organo, alcune malattie autoimmuni, l’infezione da virus di Epstein-Barr in specifici contesti e l’infezione da virus dell’epatite C. Per un inquadramento generale dei linfomi non Hodgkin, della loro classificazione e dei principi comuni di diagnosi conviene rivedere la scheda sul linfoma non Hodgkin.
Quadro clinico
La presentazione tipica è una linfoadenopatia che cresce rapidamente nell’arco di settimane, indolente e di consistenza duro-elastica, in sede cervicale, ascellare, inguinale, mediastinica o addominale. A differenza del linfoma di Hodgkin, la diffusione non avviene per contiguità ordinata tra stazioni linfonodali e le localizzazioni extranodali sono frequenti, presenti in una quota rilevante dei pazienti alla diagnosi. Le sedi extranodali più comuni sono il tratto gastroenterico, in particolare lo stomaco, e poi anello di Waldeyer, cute, osso, testicolo, sistema nervoso centrale, tiroide, rene, surrene e midollo osseo.
Circa un terzo dei pazienti o più presenta sintomi sistemici, i cosiddetti sintomi B: febbre non spiegata da altre cause, sudorazioni notturne profuse e calo ponderale significativo. La clinica può essere dominata dagli effetti meccanici della massa: una voluminosa massa mediastinica può causare tosse, dispnea e sindrome della vena cava superiore; masse addominali possono causare occlusione intestinale, ostruzione ureterale con idronefrosi o compressione midollare. Il linfoma primitivo mediastinico a grandi cellule B colpisce in modo tipico donne giovani e si presenta con massa anteriore voluminosa.
Negli esami di laboratorio si osservano frequentemente aumento della lattato deidrogenasi, che rientra negli indici prognostici, aumento dell’acido urico e talvolta anemia o citopenie da infiltrazione midollare. Le grandi masse a rapido turnover espongono al rischio di sindrome da lisi tumorale, spontanea o all’inizio della terapia, con iperuricemia, iperkaliemia, iperfosfatemia, ipocalcemia e danno renale acuto.
Diagnosi: istologia e imaging
La diagnosi del linfoma diffuso a grandi cellule B è istologica e richiede preferibilmente la biopsia escissionale di un intero linfonodo o una biopsia con ago tranciante che fornisca tessuto sufficiente. L’agoaspirato citologico non è adeguato per la diagnosi iniziale, perché non consente di valutare l’architettura né di eseguire tutte le indagini necessarie. Al microscopio si osserva una proliferazione diffusa di grandi cellule linfoidi, con nuclei di dimensioni pari o superiori a quelle di un istiocita o il doppio di un linfocita normale, che cancella l’architettura follicolare.
L’immunoistochimica conferma la natura B con positività per CD19, CD20, CD22 e CD79a; si valutano CD10, BCL6 e MUM1 per la cellula di origine, BCL2 e MYC per l’espressione proteica e Ki-67 come indice di proliferazione, generalmente elevato. La FISH per MYC, BCL2 e BCL6 identifica i linfomi con riarrangiamenti multipli, che hanno una prognosi peggiore e richiedono un approccio diverso. La ricerca di EBV è indicata in alcuni contesti.
La stadiazione strumentale si basa sulla PET-TC con FDG, poiché il DLBCL è una neoplasia avidamente captante: la PET definisce l’estensione nodale ed extranodale, rileva spesso l’interessamento midollare e serve per valutare la risposta a fine trattamento, secondo criteri standardizzati come la scala di Deauville. Se la PET mostra un quadro midollare chiaro, la biopsia osteomidollare può non essere necessaria, mentre resta indicata quando il risultato può modificare la gestione. Completano l’inquadramento emocromo, funzione renale ed epatica, LDH, sierologie per HIV, HBV e HCV (fondamentali prima di un anticorpo anti-CD20 per il rischio di riattivazione dell’epatite B), valutazione cardiaca con ecocardiogramma prima delle antracicline e, nei pazienti ad alto rischio di recidiva neuromeningea, lo studio del liquor.
Stadiazione e prognosi in termini generali
La stadiazione anatomica segue il sistema di Ann Arbor nella versione aggiornata con la classificazione di Lugano: lo stadio I indica il coinvolgimento di una sola stazione linfonodale o di una singola sede extranodale, lo stadio II di due o più stazioni dallo stesso lato del diaframma, lo stadio III di stazioni da entrambi i lati del diaframma, lo stadio IV un interessamento extranodale diffuso o disseminato. Si annotano anche la presenza di malattia voluminosa, la cosiddetta “bulky disease”, e per alcuni contesti i sintomi B.
Per la prognosi lo strumento classico è l’indice prognostico internazionale (IPI), che considera età oltre i sessant’anni, stadio avanzato, LDH elevata, performance status compromesso e più di una sede extranodale. Più fattori sono presenti, peggiore è la prognosi attesa; esistono versioni aggiustate per età e versioni più recenti. Il rischio di recidiva nel sistema nervoso centrale si stima con un indice dedicato che considera, tra l’altro, il coinvolgimento renale o surrenalico. Al concorso è importante conoscere questi fattori in modo qualitativo, senza memorizzare cifre di sopravvivenza che variano tra casistiche e nel tempo.
Terapia del linfoma diffuso a grandi cellule B
Il trattamento di prima linea si basa sulla chemioimmunoterapia. Lo schema storico di riferimento è R-CHOP, che associa il rituximab, anticorpo monoclonale anti-CD20, a ciclofosfamide, doxorubicina, vincristina e prednisone, somministrati a cicli. L’aggiunta del rituximab alla chemioterapia ha rappresentato una svolta nel trattamento di questa malattia. Negli ultimi anni sono stati introdotti anche regimi in cui un anticorpo farmaco-coniugato diretto contro CD79b sostituisce la vincristina, in pazienti selezionati. Nelle forme localizzate non voluminose il numero di cicli può essere ridotto, con eventuale radioterapia sulla sede di malattia; nelle forme avanzate si eseguono cicli completi e la radioterapia è riservata a residui o masse bulky.
Alcune situazioni richiedono attenzioni specifiche. Prima di iniziare la terapia in pazienti con grande massa tumorale si attua la profilassi della sindrome da lisi tumorale con idratazione e allopurinolo o rasburicase nei casi a rischio elevato; spesso si inizia con una prefase di corticosteroidi. Nei portatori di HBV si imposta la profilassi antivirale. Nei pazienti anziani fragili si usano regimi a dosi ridotte, e nei pazienti con cardiopatia si valutano alternative alle antracicline. I linfomi double hit e il linfoma primitivo del sistema nervoso centrale richiedono schemi più intensivi o basati su farmaci che attraversano la barriera ematoencefalica, come il metotrexato ad alte dosi. La neutropenia febbrile è una complicanza da riconoscere e trattare tempestivamente.
Nella malattia recidivata o refrattaria le opzioni comprendono chemioterapia di salvataggio seguita da chemioterapia ad alte dosi con autotrapianto di cellule staminali nei pazienti chemiosensibili e idonei, le terapie cellulari con linfociti T modificati con recettore chimerico per l’antigene (CAR-T) e gli anticorpi bispecifici che legano CD20 e CD3, oltre ad altri farmaci mirati. Queste terapie hanno tossicità specifiche, come la sindrome da rilascio di citochine e la neurotossicità, che stanno entrando anche nei quiz.
Diagnosi differenziale
Davanti a una linfoadenopatia che cresce rapidamente, la diagnosi differenziale comprende le linfoadenopatie reattive e infettive, come la mononucleosi infettiva, la tubercolosi linfonodale e la toxoplasmosi, le malattie granulomatose come la sarcoidosi, le metastasi linfonodali di carcinomi e melanoma, e gli altri linfomi. Il linfoma di Hodgkin si distingue per le cellule di Reed-Sternberg, CD15 e CD30 positive e in genere CD20 negative, in un ricco fondo infiammatorio e con diffusione per contiguità. Il linfoma di Burkitt ha cellule di taglia intermedia, Ki-67 prossimo al massimo, aspetto a “cielo stellato” e traslocazione di MYC isolata. Il linfoma mantellare, nelle varianti blastoidi, può simulare un DLBCL ma esprime ciclina D1 e porta la t(11;14).
Nelle masse mediastiniche anteriori il differenziale comprende timoma, tumori germinali, linfoma linfoblastico e linfoma di Hodgkin, e coinvolge l’intero capitolo dei timomi e delle masse del mediastino anteriore. Nelle localizzazioni gastriche il DLBCL va distinto dal linfoma MALT, indolente e associato a Helicobacter pylori, e dall’adenocarcinoma gastrico.
Errori tipici e come cade il linfoma diffuso a grandi cellule B al concorso
Gli errori più comuni negli esercizi sono prevedibili. Si confonde il DLBCL con un linfoma indolente e si propone la vigile attesa, che invece non è appropriata per un linfoma aggressivo sintomatico. Si propone l’agoaspirato come esame diagnostico, quando serve una biopsia con tessuto adeguato. Si dimentica di controllare l’HBV prima del rituximab o di prevenire la sindrome da lisi tumorale. Si sbaglia lo stadio confondendo Ann Arbor II e III, che si distinguono in base al diaframma. Si attribuiscono al DLBCL caratteristiche del Burkitt, come la t(8;14) isolata con indice proliferativo prossimo al massimo, o del linfoma di Hodgkin, come le cellule di Reed-Sternberg.
Al concorso il linfoma diffuso a grandi cellule B compare tipicamente in un caso clinico di un adulto o anziano con adenopatie cresciute rapidamente, sintomi B ed LDH elevata, oppure di una giovane donna con massa mediastinica anteriore e sindrome della vena cava superiore. Le domande chiedono l’esame diagnostico più appropriato, la stadiazione, lo schema di prima linea, il bersaglio del rituximab, gli esami da eseguire prima del trattamento o la complicanza metabolica attesa dopo la prima somministrazione. Per allenarsi su questi passaggi sono utili le simulazioni commentate della Piattaforma Accademia, in cui ogni risposta è accompagnata dal ragionamento clinico.
In sintesi
Il linfoma diffuso a grandi cellule B è il linfoma non Hodgkin più frequente dell’adulto, aggressivo ma potenzialmente guaribile, costituito da grandi cellule B CD20 positive a crescita diffusa. Si presenta con linfoadenopatie a rapido accrescimento, frequenti localizzazioni extranodali, sintomi B ed LDH elevata; la diagnosi richiede una biopsia adeguata con immunoistochimica e FISH, la stadiazione si basa sulla PET-TC e sul sistema di Ann Arbor-Lugano e la prognosi sull’IPI. La prima linea è la chemioimmunoterapia tipo R-CHOP, con attenzione a lisi tumorale, riattivazione di HBV e cardiotossicità; nelle recidive hanno un ruolo autotrapianto, CAR-T e anticorpi bispecifici.
Articolo a cura della redazione di Test Ammissione, che dal 2016 prepara medici al Concorso Nazionale SSM con manuali, simulazioni commentate e lezioni online.