Linfoma follicolare: t(14;18), BCL2 e terapia
1 Ottobre 2026 · Mario Lomele
Il linfoma follicolare è il più comune dei linfomi non Hodgkin indolenti e il secondo linfoma non Hodgkin per frequenza nei Paesi occidentali, dopo il linfoma diffuso a grandi cellule B. È una malattia che si comporta in modo molto diverso da quanto si immagina pensando a un tumore: cresce lentamente, spesso per anni, risponde bene alle terapie ma tende a ripresentarsi, e in molti pazienti la scelta migliore all’inizio è non trattare. Al Concorso SSM è l’esempio di riferimento per la traslocazione t(14;18), per la proteina BCL2 e per il concetto di “vigile attesa”.
Che cos’è il linfoma follicolare
Il linfoma follicolare è una neoplasia dei linfociti B del centro germinativo, cioè delle cellule che nei follicoli linfoidi secondari vanno incontro alla maturazione dell’affinità degli anticorpi. Il tumore riproduce l’architettura follicolare del linfonodo normale, da cui il nome. Fa parte della grande famiglia dei linfomi non Hodgkin e, fra questi, del gruppo a decorso indolente insieme al linfoma della zona marginale, al linfoma linfoplasmocitico e alla leucemia linfatica cronica.
Colpisce soprattutto adulti e anziani, con età mediana alla diagnosi intorno alla sesta decade, ed è raro nei bambini, nei quali esiste una variante distinta di tipo pediatrico, localizzata e a prognosi eccellente. Non ha fattori di rischio forti e specifici; sono stati descritti possibili ruoli di esposizioni ambientali come pesticidi e solventi e di fattori familiari, ma senza indicazioni pratiche per la prevenzione.
Istologia e biologia molecolare: t(14;18) e BCL2
L’alterazione genetica caratteristica è la traslocazione t(14;18)(q32;q21), presente nella grande maggioranza dei casi. Questa traslocazione porta il gene BCL2, sul cromosoma 18, sotto il controllo del promotore della catena pesante delle immunoglobuline (IGH), sul cromosoma 14. Il risultato è la produzione eccessiva della proteina BCL2, che inibisce l’apoptosi per la via mitocondriale. Il meccanismo è fondamentale da capire: il linfoma follicolare non nasce perché le cellule si moltiplicano troppo in fretta, ma perché non muoiono quando dovrebbero. Questo spiega la crescita lenta e la scarsa sensibilità iniziale alle terapie che colpiscono soprattutto le cellule in rapida divisione.
La traslocazione da sola non basta a causare la malattia, tanto che cellule con t(14;18) si possono trovare in piccole quantità nel sangue di persone sane. Servono altre alterazioni, fra cui le mutazioni frequenti dei geni che modificano la cromatina, come KMT2D, CREBBP ed EZH2; quest’ultimo è anche un bersaglio terapeutico.
Al microscopio il linfonodo è sostituito da follicoli neoplastici numerosi, ravvicinati e mal delimitati, formati da centrociti (cellule piccole con nucleo clivato) e centroblasti (cellule grandi). A differenza dei follicoli reattivi, quelli neoplastici hanno scarsa attività di macrofagi a corpi tingibili, mancano di polarizzazione e sono positivi per BCL2 all’immunoistochimica: un centro germinativo normale è invece BCL2 negativo, proprio perché le sue cellule devono poter andare in apoptosi. Il fenotipo comprende CD19, CD20, CD10 e BCL6 positivi, con CD5 negativo. In base alla proporzione di centroblasti si distinguono gradi; il grado 3B, ricco di centroblasti a tappeto, si comporta come un linfoma aggressivo ed è oggi considerato a parte.
Come si presenta: la clinica
Il quadro tipico è quello di linfoadenopatie indolori, spesso multiple e diffuse, presenti talvolta da mesi o anni, che possono addirittura ridursi e ingrandirsi spontaneamente. Le stazioni più colpite sono quelle cervicali, ascellari, inguinali, addominali e mediastiniche. La maggior parte dei pazienti si presenta con malattia già avanzata, con coinvolgimento di più stazioni e spesso del midollo osseo, ma in buone condizioni generali.
I sintomi B (febbre, sudorazioni notturne e calo ponderale importante) sono relativamente poco frequenti alla diagnosi. Possono comparire splenomegalia, citopenie da infiltrazione midollare e sintomi da compressione, per esempio idronefrosi da masse retroperitoneali, edemi degli arti da compressione venosa o linfatica, dolore addominale. Raramente si osservano versamenti.
Un evento cruciale nella storia naturale è la trasformazione istologica in un linfoma aggressivo, più spesso diffuso a grandi cellule B, che si manifesta con rapido ingrandimento di un linfonodo, comparsa di sintomi B, aumento dell’LDH o ipercalcemia. Ogni cambio improvviso del ritmo della malattia deve far sospettare la trasformazione e richiedere una nuova biopsia.
Diagnosi e stadiazione
La diagnosi richiede la biopsia escissionale di un linfonodo intero o, se non è possibile, una biopsia con ago tagliente di buon calibro: l’agoaspirato citologico non è sufficiente perché non permette di valutare l’architettura follicolare né il grado. All’istologia si aggiungono l’immunoistochimica e, quando utile, la ricerca della traslocazione con FISH.
La stadiazione segue il sistema di Ann Arbor, nella versione aggiornata di Lugano, e si basa sulla PET-TC, che identifica le sedi coinvolte e soprattutto le aree con captazione molto elevata, sospette per trasformazione e da biopsiare. La biopsia osteomidollare completa la valutazione nei casi in cui cambierebbe la terapia. Gli esami di laboratorio comprendono emocromo, LDH, beta-2-microglobulina, funzione renale ed epatica e sierologie per epatite B, epatite C e HIV prima di qualsiasi immunoterapia con anticorpi anti-CD20.
La prognosi viene stimata con indici specifici, come il FLIPI, che considera età, stadio, numero di stazioni linfonodali, LDH ed emoglobina. Per decidere quando trattare si usano invece criteri di carico tumorale, come i criteri GELF: masse voluminose, coinvolgimento di molte stazioni con linfonodi di dimensioni significative, sintomi B, splenomegalia importante, compressione d’organo, versamenti o citopenie.
Terapia: vigile attesa, rituximab e oltre
Nei rari stadi localizzati (I e II limitati) la radioterapia a campo coinvolto può essere potenzialmente curativa. Negli stadi avanzati, invece, la malattia è considerata generalmente incurabile con le terapie standard, ma compatibile con una sopravvivenza lunga.
Nei pazienti avanzati, asintomatici e con basso carico tumorale, la strategia di prima scelta è spesso la vigile attesa (watch and wait): controlli clinici e strumentali periodici senza terapia, perché iniziare subito non migliora la sopravvivenza ed espone a tossicità. In alternativa si può usare il solo rituximab, anticorpo monoclonale anti-CD20. Quando il carico tumorale è elevato o compaiono sintomi si avvia l’immunochemioterapia, che combina un anticorpo anti-CD20 (rituximab od obinutuzumab) con chemioterapia, per esempio bendamustina o schemi come R-CHOP o R-CVP, eventualmente seguita da mantenimento con anti-CD20. Un’opzione senza chemioterapia è l’associazione di rituximab e lenalidomide.
Alle recidive le possibilità sono molte: nuovi cicli di immunochemioterapia, inibitori di EZH2, anticorpi bispecifici, terapie con linfociti CAR-T e, in casi selezionati, il trapianto di cellule staminali. La trasformazione in linfoma aggressivo si tratta come un linfoma diffuso a grandi cellule.
Prognosi
Il linfoma follicolare ha in generale una sopravvivenza lunga, che per molti pazienti si misura in molti anni, con un andamento a recidive successive e remissioni progressivamente più brevi. I principali eventi sfavorevoli sono la progressione precoce dopo la prima terapia e la trasformazione istologica.
Come cade il linfoma follicolare al concorso
Le domande più classiche chiedono quale traslocazione caratterizzi il linfoma follicolare (t(14;18)), quale gene sia coinvolto (BCL2) e con quale effetto (blocco dell’apoptosi). Il caso clinico tipico descrive un sessantenne in buone condizioni con linfoadenopatie diffuse e indolori da tempo, e chiede la gestione più appropriata: nella malattia avanzata asintomatica a basso carico è la vigile attesa.
Gli errori tipici sono cinque. Associare la t(14;18) a MYC o a ciclina D1, che appartengono rispettivamente al Burkitt e al linfoma mantellare. Pensare che BCL2 stimoli la proliferazione, mentre inibisce l’apoptosi. Ritenere che la diagnosi si possa fare con l’agoaspirato. Trattare subito ogni paziente, ignorando la vigile attesa. Dimenticare la trasformazione, che si sospetta davanti a un linfonodo che cresce rapidamente. Ricordare anche che la positività per BCL2 dei follicoli distingue il linfoma follicolare dall’iperplasia follicolare reattiva. Per verificare questi passaggi sotto pressione di tempo sono utili le simulazioni commentate della Piattaforma Accademia, che confrontano i linfomi a cellule B attraverso casi clinici; un ripasso del linfoma di Hodgkin aiuta a completare il quadro delle diagnosi differenziali.
In sintesi
Il linfoma follicolare è il linfoma non Hodgkin indolente più comune, nasce dai linfociti B del centro germinativo ed è caratterizzato dalla t(14;18) con iperespressione di BCL2 e blocco dell’apoptosi. Si presenta con linfoadenopatie indolori e diffuse in un adulto in buone condizioni, spesso in stadio avanzato. La diagnosi richiede una biopsia linfonodale, la stadiazione la PET-TC. Negli stadi avanzati a basso carico si osserva, mentre nei pazienti sintomatici si usa l’immunochemioterapia anti-CD20. La trasformazione in linfoma aggressivo è l’evento da riconoscere.
Articolo a cura della redazione di Test Ammissione, che dal 2016 prepara medici al Concorso Nazionale SSM con manuali, simulazioni commentate e lezioni online.