Deficit di G6PD: favismo, farmaci e quiz SSM
30 Settembre 2026 · Mario Lomele
Il deficit di G6PD è l’enzimopatia eritrocitaria più diffusa al mondo: la carenza di glucosio-6-fosfato deidrogenasi rende il globulo rosso incapace di difendersi dallo stress ossidativo, e l’esposizione a fave, a farmaci ossidanti o a infezioni scatena crisi emolitiche acute. Nella maggior parte del tempo il portatore sta bene e ha un emocromo normale; è il fattore scatenante a trasformare un difetto silenzioso in un’emergenza. In Italia il tema ha una forte tradizione clinica, perché il favismo era storicamente frequente in Sardegna e in altre aree del Mediterraneo, e al Concorso SSM le domande puntano su genetica, trigger, corpi di Heinz e tempi corretti del dosaggio enzimatico.
Che cos’è il deficit di G6PD
La glucosio-6-fosfato deidrogenasi catalizza la prima tappa della via dei pentoso fosfati, ossidando il glucosio-6-fosfato e riducendo il NADP+ a NADPH. Nel globulo rosso, privo di mitocondri, questa è l’unica fonte di NADPH, e il NADPH serve a mantenere il glutatione nella forma ridotta, il principale scudo contro perossido di idrogeno e radicali. Quando l’enzima è carente, lo stress ossidativo non viene neutralizzato e l’emoglobina si ossida.
Il gene si trova sul cromosoma X, per cui la trasmissione è legata all’X: i maschi emizigoti manifestano pienamente il difetto, le femmine omozigoti anche, mentre le eterozigoti hanno un mosaico di globuli rossi normali e carenti per l’inattivazione casuale dell’X e possono avere un’espressione variabile. La distribuzione geografica del difetto si sovrappone a quella storica della malaria, perché il deficit conferisce una parziale protezione contro Plasmodium falciparum. Esistono centinaia di varianti, classificate dall’OMS in classi in base all’attività residua e alla gravità clinica: la variante mediterranea ha attività molto bassa e dà crisi gravi, la variante africana A- ha un difetto più lieve, limitato ai globuli rossi più vecchi.
Patogenesi dell’emolisi ossidativa
Sotto stress ossidativo l’emoglobina si denatura e precipita all’interno del globulo rosso formando i corpi di Heinz, inclusioni che si legano alla faccia interna della membrana. Quando la cellula attraversa la milza, i macrofagi asportano queste inclusioni insieme a un pezzo di membrana, generando le cosiddette bite cells, o cellule morsicate, e le blister cells, con una vescicola periferica. Il danno di membrana causa anche un’emolisi intravascolare diretta, che nelle crisi gravi è prevalente e produce emoglobinuria con urine color marsala o cola.
L’emolisi è autolimitata: i globuli rossi più vecchi, con meno enzima, vengono distrutti per primi, mentre i reticolociti e le cellule giovani hanno un’attività enzimatica maggiore e sopravvivono. Per questo, nelle varianti lievi, la crisi si esaurisce anche se l’esposizione continua. Le rare varianti gravissime causano invece un’anemia emolitica cronica non sferocitica anche in assenza di trigger.
Fattori scatenanti: favismo, farmaci e infezioni
Il favismo è la crisi emolitica acuta che segue l’ingestione di fave, soprattutto fresche o crude, e talvolta l’inalazione del loro polline: i glucosidi vicina e convicina generano radicali ossidanti. Colpisce tipicamente bambini maschi portatori della variante mediterranea, con insorgenza dell’emolisi entro poche ore o un giorno dal pasto. Non tutti i soggetti carenti reagiscono ogni volta alle fave, segno che contano anche fattori individuali e metabolici.
I farmaci ossidanti sono l’altro grande capitolo. Vanno ricordati la primachina e altri antimalarici della classe delle 8-aminochinoline, il dapsone, i sulfamidici come sulfametossazolo, la nitrofurantoina, la rasburicasi (controindicata nei carenti, dettaglio frequente nelle domande sulla sindrome da lisi tumorale), il blu di metilene, alcuni chinoloni e la naftalina. Le infezioni, virali e batteriche, sono in realtà il trigger più frequente nell’adulto, e anche la chetoacidosi diabetica può precipitare l’emolisi. Nel neonato il deficit di G6PD può causare un ittero importante, talvolta anche senza un fattore scatenante evidente.
Clinica della crisi emolitica
Poche ore o pochi giorni dopo l’esposizione il paziente presenta astenia improvvisa, pallore, ittero, urine scure, dolore lombare o addominale, talvolta febbre e tachicardia. Nelle forme gravi l’emoglobina scende rapidamente, con rischio di shock e di insufficienza renale acuta da emoglobinuria. L’esame obiettivo può mostrare una lieve splenomegalia. Fuori dalle crisi il portatore è di solito asintomatico. Nel neonato la presentazione tipica è l’iperbilirubinemia, a volte con rischio di kernicterus, per cui il difetto va considerato nella diagnosi differenziale dell’ittero neonatale.
Esami di laboratorio e striscio
Durante la crisi gli esami mostrano anemia normocitica, reticolocitosi che compare dopo alcuni giorni, bilirubina indiretta aumentata, LDH elevata, aptoglobina ridotta, emoglobinuria e test di Coombs diretto negativo. Lo striscio periferico evidenzia bite cells e blister cells; i corpi di Heinz non si vedono con la colorazione standard ma solo con colorazioni sopravitali come il cristalvioletto o il blu di metile. Può essere presente anche una quota di sferociti ed eccentrociti, cellule con l’emoglobina concentrata da un lato.
La diagnosi si conferma con il dosaggio quantitativo dell’attività enzimatica o con test di screening a fluorescenza. Qui si colloca il dettaglio più insidioso: durante la crisi, e subito dopo, il dosaggio può risultare falsamente normale, perché i globuli rossi vecchi e carenti sono stati distrutti e circolano soprattutto reticolociti ricchi di enzima. Se il sospetto è forte e il test è normale, bisogna ripeterlo a distanza di alcune settimane o usare un rapporto con un enzima di riferimento. Nelle donne eterozigoti il risultato può essere intermedio e poco conclusivo, e la genetica aiuta.
Diagnosi differenziale
La crisi emolitica acuta Coombs negativa va distinta dalle altre cause di emolisi intravascolare: l’emoglobinuria parossistica notturna ha andamento cronico, trombosi e citometria positiva; le microangiopatie trombotiche hanno piastrinopenia e schistociti; le infezioni come la malaria mostrano i parassiti allo striscio. La sferocitosi ereditaria ha MCHC alta, splenomegalia cronica e familiarità autosomica dominante. L’anemia emolitica autoimmune ha Coombs positivo. Il deficit di piruvato chinasi dà emolisi cronica non sferocitica senza trigger ossidativi e senza corpi di Heinz. Per il quadro d’insieme è utile la pagina sull’anemia emolitica.
Terapia e prevenzione
Non esiste una terapia specifica per il difetto: la gestione consiste nell’eliminare il fattore scatenante, trattare l’infezione se presente e sostenere il paziente. Nelle crisi gravi si trasfondono emazie e si garantisce un’idratazione adeguata con diuresi valida per proteggere il rene dall’emoglobinuria. Il neonato con iperbilirubinemia si tratta con fototerapia e, se necessario, con exsanguinotrasfusione. Le forme croniche gravi possono richiedere acido folico e, raramente, trasfusioni ripetute; la splenectomia ha un ruolo limitato.
La prevenzione è la vera terapia: il paziente deve evitare fave e farmaci ossidanti e deve essere informato di portare con sé l’elenco dei farmaci controindicati. Prima di prescrivere primachina, dapsone o rasburicasi a pazienti di aree a rischio si esegue il test per il difetto. Nel trattamento della metaemoglobinemia, il blu di metilene va evitato nei carenti perché la sua azione dipende dal NADPH e può peggiorare l’emolisi.
Come cade il deficit di G6PD al concorso
Al Concorso SSM il deficit di G6PD compare spesso con un bambino maschio che, dopo aver mangiato fave o dopo un antimalarico, sviluppa ittero, urine scure e anemia con Coombs negativo. Le domande chiedono il tipo di trasmissione (legata all’X), il meccanismo (ridotta produzione di NADPH e di glutatione ridotto), le inclusioni tipiche (corpi di Heinz) o le cellule allo striscio (bite cells). Altre varianti chiedono quale farmaco sia controindicato fra un elenco o perché il dosaggio in acuto possa risultare normale. Le prove degli anni precedenti mostrano bene come questi elementi vengono mescolati.
Errori tipici ai quiz
Il primo errore è pensare a una trasmissione autosomica: è legata all’X. Il secondo è credere che il dosaggio enzimatico in crisi sia affidabile: può essere falsamente normale. Il terzo è cercare i corpi di Heinz con la colorazione di routine, mentre richiedono colorazioni sopravitali. Il quarto è dimenticare le infezioni come trigger più comune nell’adulto. Il quinto è proporre il blu di metilene o la rasburicasi in un paziente carente. Per allenarsi su distrattori come questi con spiegazioni ragionate sono utili le simulazioni commentate della Piattaforma Accademia.
In sintesi
Il deficit di G6PD è un’enzimopatia legata all’X che riduce la produzione di NADPH e di glutatione ridotto nel globulo rosso, esponendolo all’ossidazione. Resta silente finché fave, farmaci ossidanti come primachina, dapsone, sulfamidici e rasburicasi, o infezioni non scatenano una crisi emolitica acuta, prevalentemente intravascolare, con Coombs negativo, corpi di Heinz e bite cells. La diagnosi si basa sul dosaggio enzimatico, da ripetere lontano dalla crisi. La terapia è di supporto, con rimozione del trigger e trasfusioni se necessario, e la prevenzione educativa è l’intervento più efficace.
Articolo a cura della redazione di Test Ammissione, che dal 2016 prepara medici al Concorso Nazionale SSM con manuali, simulazioni commentate e lezioni online.