Antimalarici: meccanismo, tossicità e quiz SSM
28 Settembre 2026 · Mario Lomele
Gli antimalarici sono un gruppo eterogeneo di farmaci nato per curare e prevenire l’infezione da Plasmodium, ma alcuni di essi hanno trovato una seconda vita in reumatologia, dove sono diventati una pietra angolare della terapia di fondo. Per chi prepara il Concorso SSM questa doppia identità è un terreno fertile di domande: il quiz può partire da un viaggiatore febbrile di ritorno dall’Africa oppure da una giovane donna con lupus in trattamento cronico, e chiedere in entrambi i casi quale controllo non va dimenticato. In questo articolo ripassiamo meccanismi, indicazioni, effetti avversi, controindicazioni, interazioni e monitoraggio, senza entrare nei dosaggi, con un occhio costante agli errori che si commettono più spesso.
Che cos’è un farmaco antimalarico e come si classificano gli antimalarici
Per capire gli antimalarici conviene partire dal ciclo del parassita. Il Plasmodium, inoculato dalla zanzara Anopheles, attraversa una fase epatica silente e poi una fase eritrocitaria che produce febbre, emolisi e, nelle forme gravi, danno d’organo. Nel caso di P. vivax e P. ovale una quota di parassiti resta nel fegato in forma quiescente, gli ipnozoiti, responsabili delle recidive a distanza di mesi. Ogni farmaco colpisce una o più di queste fasi, e la classificazione più utile all’esame è proprio quella per bersaglio: gli schizonticidi ematici agiscono sulle forme nel globulo rosso e controllano l’attacco acuto; gli schizonticidi tissutali agiscono sulle forme epatiche; i gametocitocidi riducono la trasmissione.
Tra gli schizonticidi ematici troviamo la clorochina e l’idrossiclorochina (4-aminochinoline), la meflochina, il chinino e i derivati dell’artemisinina. La primachina e il più recente tafenochina (8-aminochinoline) sono invece gli unici in grado di eradicare gli ipnozoiti. Un quadro clinico completo dell’infezione si trova nella nostra scheda sulla malaria, utile da affiancare a questa pagina.
Clorochina e idrossiclorochina: meccanismo e usi in infettivologia
La clorochina si accumula nel vacuolo digestivo acido del parassita, dove l’emoglobina viene degradata. Il gruppo eme liberato è tossico e il Plasmodium lo neutralizza polimerizzandolo in emozoina; la clorochina blocca questa polimerizzazione, e l’eme libero danneggia le membrane del parassita. È un farmaco storico, efficace e ben tollerato, ma il P. falciparum ha sviluppato resistenza nella gran parte delle aree endemiche, per cui oggi la clorochina resta utile soprattutto per le specie non falciparum in zone dove la sensibilità è conservata. Il punto da fissare è semplice: una malaria da falciparum non si tratta con la clorochina se non si ha la certezza di sensibilità, e la regola pratica è considerarla resistente.
L’idrossiclorochina ha una struttura quasi sovrapponibile, con un profilo di tossicità oculare considerato più favorevole, ed è la molecola che si usa in reumatologia. In ambito infettivologico ha un ruolo marginale rispetto alla clorochina.
Idrossiclorochina in reumatologia
In reumatologia l’idrossiclorochina agisce come immunomodulatore. Alzando il pH dei lisosomi e degli endosomi interferisce con il processamento antigenico e con la segnalazione dei recettori Toll-like endosomiali, riducendo la produzione di interferone di tipo I e di citochine infiammatorie. Non è un immunosoppressore in senso classico: non aumenta in modo rilevante il rischio infettivo e non causa mielosoppressione significativa, ed è proprio questo a renderla così diffusa.
Nel lupus eritematoso sistemico è raccomandata in quasi tutti i pazienti, salvo controindicazioni, perché riduce le riacutizzazioni, il danno d’organo cumulativo e il rischio trombotico, e la sua sospensione si associa a riaccensioni di malattia. È compatibile con la gravidanza, e nelle donne con anticorpi anti-Ro viene considerata anche per ridurre il rischio di blocco cardiaco congenito. Nell’artrite reumatoide è un DMARD convenzionale di efficacia modesta, usato nelle forme lievi o in combinazione con il metotrexato nella cosiddetta triplice terapia insieme alla sulfasalazina. Altri impieghi sono la sindrome di Sjögren, alcune forme di lupus cutaneo e la sindrome da anticorpi antifosfolipidi come terapia aggiuntiva.
Artemisinine, meflochina e primachina
I derivati dell’artemisinina (artesunato, artemetere, diidroartemisinina) possiedono un ponte endoperossidico che, attivato dal ferro dell’eme, genera radicali liberi dannosi per le proteine del parassita. Sono gli antimalarici ad azione più rapida sulla parassitemia. Hanno però emivita breve e, usati da soli, favoriscono le recidive e la resistenza: per questo nella malaria non complicata da falciparum si usano le terapie di combinazione basate sull’artemisinina (ACT), che associano un partner a lunga emivita come lumefantrina o piperachina. Nella malaria grave il farmaco di scelta è l’artesunato endovena, che ha sostituito il chinino per efficacia e tollerabilità. Un effetto tipico da ricordare è l’emolisi tardiva dopo artesunato endovena, che compare a distanza di una o più settimane e impone un controllo dell’emoglobina nel follow-up.
La meflochina è usata soprattutto nella profilassi. Il suo problema principale è la neurotossicità: ansia, insonnia, incubi, depressione, fino a quadri psicotici e crisi convulsive, con sintomi che possono persistere. È quindi controindicata in chi ha una storia di disturbi psichiatrici o di epilessia. Può inoltre prolungare la conduzione cardiaca.
La primachina è lo schizonticida tissutale per eccellenza: serve per la cura radicale di P. vivax e P. ovale, eliminando gli ipnozoiti, e come gametocitocida. Il suo limite è l’emolisi nei soggetti con deficit di glucosio-6-fosfato deidrogenasi (G6PD): prima di prescriverla è obbligatorio dosare l’attività enzimatica. Lo stesso vale per la tafenochina. La primachina è anche controindicata in gravidanza, perché lo stato G6PD del feto non è noto.
Effetti avversi e controindicazioni degli antimalarici
Il profilo di tossicità degli antimalarici va studiato per molecola. Per clorochina e idrossiclorochina l’effetto avverso chiave è la retinopatia: un danno maculare dose-cumulativo, con il classico aspetto a “occhio di bue”, in gran parte irreversibile e che può progredire anche dopo la sospensione. I fattori di rischio sono la durata della terapia, la dose rapportata al peso, l’insufficienza renale e una maculopatia preesistente. Altri effetti sono disturbi gastrointestinali, eruzioni cutanee, iperpigmentazione, prurito (tipico nei pazienti di pelle scura in corso di clorochina), miopatia e neuromiopatia, raramente cardiomiopatia con disturbi di conduzione. Possono inoltre causare ipoglicemia e peggiorare la psoriasi e la porfiria.
Clorochina, idrossiclorochina, meflochina e chinino possono allungare il QT, argomento ripreso nella scheda sul QT lungo. Il chinino, oltre alle aritmie, causa cinconismo (acufeni, ipoacusia, cefalea, disturbi visivi) e ipoglicemia per stimolo della secrezione insulinica, un dato che ricorre nei casi clinici di malaria grave. La clorochina ha anche un indice terapeutico stretto: il sovradosaggio è pericoloso, con aritmie e collasso cardiovascolare.
Il deficit di G6PD è l’altra grande controindicazione trasversale, soprattutto per primachina e tafenochina: il paziente sviluppa una crisi di anemia emolitica acuta con urine scure, ittero e, allo striscio, corpi di Heinz e cellule “morse”.
Interazioni e monitoraggio
Le interazioni più rilevanti riguardano l’associazione di più farmaci che allungano il QT: macrolidi, chinoloni, antipsicotici, antidepressivi triciclici e alcuni antiemetici sommano il proprio effetto a quello degli antimalarici. Gli antiacidi riducono l’assorbimento di clorochina e idrossiclorochina e vanno distanziati. L’idrossiclorochina può aumentare i livelli di digossina e potenziare l’effetto dei farmaci ipoglicemizzanti. La meflochina non va associata a chinino o alofantrina per il rischio aritmico.
Il monitoraggio si costruisce di conseguenza. Per l’idrossiclorochina in terapia cronica serve una valutazione oftalmologica di base e poi controlli periodici con esami sensibili come la tomografia a coerenza ottica e il campo visivo automatizzato, con frequenza maggiore dopo alcuni anni di trattamento o in presenza di fattori di rischio. In chi ha cardiopatie o assume altri farmaci pro-aritmici è utile un ECG. Per primachina e tafenochina il dosaggio della G6PD è preliminare e non negoziabile.
Come cadono gli antimalarici al concorso
Al Concorso SSM gli antimalarici compaiono in tre forme ricorrenti. La prima è il caso del viaggiatore con febbre di ritorno da zona endemica: la domanda chiede la terapia della malaria grave (artesunato endovena) o della forma non complicata da falciparum (combinazione con artemisinina), e il distrattore tipico è la clorochina. La seconda è il paziente con malaria da vivax guarito dall’attacco acuto che torna con febbre mesi dopo: serve la primachina per gli ipnozoiti, previo dosaggio della G6PD. La terza è la paziente con lupus in idrossiclorochina da anni che lamenta calo visivo: la risposta è la retinopatia e l’esame corretto è la valutazione oftalmologica con OCT.
Gli errori tipici sono pochi ma costanti: confondere la tossicità retinica con quella corneale (i depositi corneali sono in genere reversibili e poco significativi), dimenticare la G6PD prima della primachina, attribuire all’idrossiclorochina un rischio infettivo da immunosoppressore, prescrivere la meflochina a un paziente con storia psichiatrica, ignorare l’ipoglicemia da chinino. Per allenarsi su casi di questo tipo sono utili le simulazioni commentate della Piattaforma Accademia, dove ogni risposta è spiegata passo per passo.
In sintesi
Gli antimalarici si studiano per fase del ciclo: gli schizonticidi ematici trattano l’attacco acuto, la primachina eradica gli ipnozoiti di vivax e ovale. Le artemisinine, in combinazione, sono la base della terapia della malaria da falciparum e l’artesunato endovena è la scelta nelle forme gravi. La clorochina è limitata dalla resistenza, la meflochina dalla neurotossicità, il chinino dal cinconismo e dall’ipoglicemia. L’idrossiclorochina è un immunomodulatore essenziale nel lupus e utile nell’artrite reumatoide, con la retinopatia come tossicità da sorvegliare. Prima della primachina si dosa sempre la G6PD, e con tutti i farmaci che allungano il QT si ragiona in termini di somma degli effetti.
Articolo a cura della redazione di Test Ammissione, che dal 2016 prepara medici al Concorso Nazionale SSM con manuali, simulazioni commentate e lezioni online.