Pseudoipoparatiroidismo: resistenza al PTH e Albright
5 Ottobre 2026 · Mario Lomele
Lo pseudoipoparatiroidismo è un gruppo di malattie genetiche rare in cui le paratiroidi funzionano e producono paratormone (PTH) in abbondanza, ma i tessuti bersaglio non rispondono all’ormone. Il risultato biochimico assomiglia in tutto all’ipoparatiroidismo, con ipocalcemia e iperfosfatemia, tranne che per un dettaglio decisivo: il PTH è alto. Nei quiz del Concorso SSM è un argomento classico perché permette di verificare se il candidato sa ragionare sulla fisiologia del recettore, sulle proteine G e sull’imprinting genomico, oltre che riconoscere un fenotipo caratteristico come l’osteodistrofia ereditaria di Albright.
Che cos’è lo pseudoipoparatiroidismo
Il PTH agisce legandosi al recettore PTH1R, un recettore accoppiato a proteine G. Il legame attiva la subunità alfa stimolatoria (Gs-alfa), che stimola l’adenilato ciclasi e fa salire l’AMP ciclico intracellulare; è questo segnale a mediare il riassorbimento renale del calcio, l’escrezione del fosfato e la sintesi di calcitriolo. Nello pseudoipoparatiroidismo il difetto si colloca proprio su questa via, nella maggior parte dei casi a livello del gene GNAS che codifica la Gs-alfa, oppure in meccanismi epigenetici che ne regolano l’espressione.
Ne deriva una resistenza al PTH: il rene non riassorbe calcio, non elimina fosfato e produce poco calcitriolo, esattamente come se il PTH mancasse. Le paratiroidi, percependo la calcemia bassa, aumentano la secrezione e vanno incontro a iperplasia, e il PTH circolante sale. È un modello perfetto di “ipofunzione periferica con iperfunzione della ghiandola”, lo stesso schema logico che si ritrova nelle altre resistenze ormonali. Per il quadro generale delle cause di calcio basso si può rivedere la pagina sull’ipocalcemia.
Genetica e imprinting: le diverse forme
La classificazione storica distingue diversi tipi, e il concorso tende a chiedere soprattutto il tipo 1a e lo pseudo-pseudoipoparatiroidismo, perché illustrano bene l’imprinting genomico.
Lo pseudoipoparatiroidismo di tipo 1a è dovuto a mutazioni inattivanti di GNAS ereditate dalla madre. In alcuni tessuti, come il tubulo renale prossimale, la tiroide, l’ipofisi e le gonadi, il gene GNAS è espresso prevalentemente dall’allele materno, perché quello paterno è silenziato per imprinting. Se l’allele materno è mutato, in questi tessuti la Gs-alfa funzionante viene a mancare e compare la resistenza ormonale. Poiché la Gs-alfa è coinvolta anche nella trasduzione di altri ormoni, la resistenza è multipla: oltre al PTH riguarda spesso il TSH, con quadro di ipotiroidismo subclinico o franco, le gonadotropine e il GHRH. Nel resto dell’organismo la riduzione della dose di Gs-alfa è parziale e produce il fenotipo dell’osteodistrofia di Albright.
Lo pseudo-pseudoipoparatiroidismo è dovuto alla stessa mutazione di GNAS ereditata però dal padre. In questo caso il rene usa l’allele materno sano, la risposta al PTH è normale e la calcemia anche, ma l’aplo-insufficienza negli altri tessuti produce lo stesso fenotipo somatico di Albright. È la classica domanda: fenotipo identico, biochimica normale.
Lo pseudoipoparatiroidismo di tipo 1b è legato prevalentemente a difetti epigenetici di metilazione del locus GNAS: c’è resistenza al PTH limitata soprattutto al rene, talvolta lieve resistenza al TSH, ma in genere senza il fenotipo di Albright. Esistono infine forme come il tipo 1c e il tipo 2, quest’ultimo caratterizzato da una normale risposta dell’AMP ciclico urinario al PTH esogeno ma da una mancata risposta fosfaturica, indicando un difetto a valle dell’AMP ciclico. Le classificazioni più recenti tendono a raggruppare queste forme sotto il termine di disturbi della segnalazione del PTH, ma ai fini del concorso basta padroneggiare la distinzione tra i tipi principali.
Osteodistrofia ereditaria di Albright
Il fenotipo di Albright comprende bassa statura, obesità a esordio precoce, facies rotonda, collo corto e soprattutto la brachidattilia, cioè l’accorciamento del quarto e quinto metacarpo e metatarso. Il segno della nocca mancante, visibile chiedendo al paziente di chiudere il pugno, è dovuto proprio all’accorciamento del quarto metacarpo. A questo si aggiungono ossificazioni sottocutanee eterotopiche, ritardo cognitivo di grado variabile e, nel tipo 1a, segni di resistenza ad altri ormoni.
Questi elementi vanno inseriti nella diagnosi differenziale della bassa statura e dell’obesità pediatrica con caratteristiche sindromiche. La brachidattilia del quarto metacarpo si ritrova anche nella sindrome di Turner, ed è uno dei motivi per cui le due condizioni compaiono a volte nelle stesse domande come distrattori reciproci.
Clinica dell’ipocalcemia e resistenze associate
Quando presente, l’ipocalcemia dello pseudoipoparatiroidismo dà gli stessi sintomi dell’ipoparatiroidismo: parestesie periorali e acrali, crampi, tetania, spasmo carpo-pedale, positività del segno di Trousseau e del Chvostek, convulsioni nelle forme più severe, QT allungato all’ECG, calcificazioni dei gangli della base e cataratta nelle forme croniche. Spesso l’ipocalcemia non è presente alla nascita e si sviluppa nel corso dell’infanzia, man mano che la resistenza al PTH si manifesta pienamente.
Un elemento interessante è che lo scheletro può rimanere in parte sensibile al PTH: in alcuni pazienti l’iperparatiroidismo secondario cronico produce segni di aumentato riassorbimento osseo, fino a quadri simili all’osteite fibrosa. Questo spiega perché talvolta si parla di “pseudoipoparatiroidismo con osteodistrofia iperparatiroidea”.
La resistenza al TSH merita attenzione, perché può essere la prima anomalia rilevata, anche allo screening neonatale, con TSH elevato e tiroide morfologicamente normale. Per inquadrare correttamente il quadro tiroideo è utile la pagina sull’ipotiroidismo. La resistenza alle gonadotropine può causare ritardo puberale o irregolarità mestruali, quella al GHRH contribuisce alla bassa statura con deficit di GH.
Esami ormonali e diagnosi
Il profilo biochimico tipico è: calcio basso, fosforo alto, PTH elevato, funzione renale normale, magnesio normale, 25-OH vitamina D normale e calcitriolo spesso basso o inappropriatamente normale. La normalità della creatinina è fondamentale per escludere l’insufficienza renale, che dà un profilo simile. Gli elettroliti sierici completi, compreso il magnesio, fanno sempre parte dell’inquadramento iniziale.
Storicamente la diagnosi si confermava con il test di Ellsworth-Howard: dopo infusione di PTH esogeno, nel soggetto normale e nell’ipoparatiroidismo vero aumentano l’AMP ciclico urinario e la fosfaturia; nello pseudoipoparatiroidismo di tipo 1 non aumenta né l’uno né l’altra, mentre nel tipo 2 l’AMP ciclico sale ma la fosfaturia no. Oggi il test è poco usato nella pratica e la conferma si ottiene con l’analisi genetica e lo studio della metilazione di GNAS, ma il principio resta una domanda frequente.
Completano l’inquadramento la funzione tiroidea, l’assetto gonadico, la valutazione dell’accrescimento, le radiografie della mano per la brachidattilia, la valutazione delle calcificazioni sottocutanee.
Diagnosi differenziale
La distinzione principale è con l’ipoparatiroidismo, che ha la stessa combinazione di calcio basso e fosforo alto ma con PTH basso. Poi c’è la carenza di vitamina D, in cui il PTH è alto come nello pseudoipoparatiroidismo, ma il fosforo è basso o normale, perché il rene risponde al PTH ed elimina fosfato. L’insufficienza renale cronica dà ipocalcemia, iperfosfatemia e PTH elevato, cioè lo stesso profilo, e si distingue solo per la creatinina alta e il filtrato ridotto. L’ipomagnesemia severa, infine, riduce sia la secrezione sia l’azione del PTH e va corretta prima di trarre conclusioni. Il quadro opposto, con PTH alto e calcio alto, appartiene invece all’iperparatiroidismo primario.
Terapia
La terapia dell’ipocalcemia è sovrapponibile a quella dell’ipoparatiroidismo: calcio orale e un metabolita attivo della vitamina D come il calcitriolo; nelle crisi tetaniche calcio gluconato endovena sotto monitoraggio. Ci sono però due differenze pratiche. La prima è che, poiché il PTH è presente e il tubulo distale può conservare una parte della risposta, il rischio di ipercalciuria con la terapia è generalmente minore rispetto all’ipoparatiroidismo; la seconda è che un obiettivo terapeutico importante è anche ridurre il PTH elevato, per proteggere lo scheletro dagli effetti di un iperparatiroidismo secondario cronico. Si punta quindi a una calcemia normale con PTH il più possibile vicino alla norma, sempre controllando la calciuria.
Le resistenze associate si trattano in modo specifico: levotiroxina per l’ipotiroidismo, ormone della crescita nei bambini con deficit documentato, terapia sostitutiva gonadica se necessaria. L’obesità e le ossificazioni sottocutanee richiedono un follow-up multidisciplinare, e la consulenza genetica è parte integrante della gestione, dato il ruolo dell’origine parentale dell’allele mutato.
Come cade lo pseudoipoparatiroidismo al concorso
Il modo più frequente in cui il tema compare è il caso clinico del bambino basso, obeso, con facies rotonda e quarto metacarpo corto, che presenta crampi o convulsioni: gli esami mostrano calcio basso, fosforo alto e PTH alto con funzione renale normale. La risposta attesa è lo pseudoipoparatiroidismo di tipo 1a. Varianti comuni chiedono il gene coinvolto (GNAS), il tipo di proteina G (Gs-alfa), il meccanismo dell’ereditarietà (imprinting con trasmissione materna) o cosa succede se la stessa mutazione è ereditata dal padre (pseudo-pseudoipoparatiroidismo con calcemia normale). Altre domande mettono a confronto il profilo di laboratorio con quello dell’ipoparatiroidismo e della carenza di vitamina D.
Per abituarsi a questo tipo di ragionamento, in cui i distrattori sono costruiti proprio sulle somiglianze biochimiche, è utile esercitarsi con le prove degli anni precedenti e con le simulazioni commentate della Piattaforma Accademia, dove la spiegazione chiarisce perché le altre opzioni sono sbagliate.
Errori tipici ai quiz
L’errore più frequente è scambiare pseudoipoparatiroidismo e ipoparatiroidismo perché calcio e fosforo sono identici: a separarli è solo il PTH. Il secondo è confondere tipo 1a e pseudo-pseudoipoparatiroidismo, dimenticando che il fenotipo è lo stesso mentre la calcemia è normale solo nel secondo. Il terzo è invertire l’imprinting: la resistenza ormonale si manifesta quando la mutazione arriva dalla madre. Il quarto è ignorare la creatinina, perché l’insufficienza renale cronica produce lo stesso schema biochimico. Il quinto è dimenticare le resistenze associate, soprattutto al TSH, che possono essere la chiave del caso.
In sintesi
Lo pseudoipoparatiroidismo è una resistenza periferica al PTH, legata nella maggior parte dei casi a difetti genetici o epigenetici di GNAS, che codifica la Gs-alfa. Il profilo è ipocalcemia, iperfosfatemia e PTH elevato con funzione renale normale. Il tipo 1a, a trasmissione materna, unisce resistenza multipla a PTH, TSH e gonadotropine e il fenotipo dell’osteodistrofia di Albright; lo pseudo-pseudoipoparatiroidismo, a trasmissione paterna, ha il fenotipo ma calcemia normale. La terapia usa calcio e calcitriolo, con l’obiettivo di normalizzare calcio e PTH. Ai quiz, ricordarsi sempre di leggere insieme calcio, fosforo, PTH e creatinina.
Articolo a cura della redazione di Test Ammissione, che dal 2016 prepara medici al Concorso Nazionale SSM con manuali, simulazioni commentate e lezioni online.