Angioedema ereditario: C1-inibitore e bradichinina
1 Ottobre 2026 · Mario Lomele
L’angioedema ereditario è una malattia genetica rara caratterizzata da episodi ricorrenti di edema sottocutaneo e sottomucoso, non pruriginoso e senza orticaria, che possono colpire arti, volto, genitali, intestino e, nei casi più pericolosi, le vie aeree superiori. Nella forma classica è dovuto al deficit quantitativo o funzionale dell’inibitore della C1 esterasi (C1-inibitore) e il mediatore responsabile è la bradichinina, non l’istamina. Per questa ragione antistaminici, cortisonici e perfino adrenalina sono poco efficaci, ed è proprio questo il cuore delle domande al Concorso SSM.
Che cos’è l’angioedema ereditario
L’angioedema è un edema profondo del derma, del sottocute o delle mucose, che si distingue dal pomfo dell’orticaria per la sede più profonda, i contorni sfumati e la sensazione di tensione più che di prurito. Esistono due grandi famiglie di angioedema: quella istaminergica, legata ai mastociti, che si accompagna spesso a orticaria e può essere parte di una reazione allergica, e quella bradichininergica, in cui l’orticaria manca e i farmaci contro l’istamina non funzionano. L’angioedema ereditario appartiene alla seconda famiglia, così come l’angioedema da ACE-inibitori e l’angioedema acquisito da deficit di C1-inibitore.
Gli attacchi si sviluppano lentamente nel corso di ore, raggiungono il massimo in uno o due giorni e si risolvono spontaneamente in alcuni giorni. La frequenza varia molto da paziente a paziente: alcuni hanno pochi episodi nella vita, altri attacchi frequenti che compromettono studio e lavoro.
Meccanismo: il C1-inibitore e la bradichinina
Il C1-inibitore è una serpina, cioè un inibitore delle serin-proteasi, con un ruolo molto più ampio di quanto suggerisca il nome. Oltre a regolare l’attivazione della via classica del complemento inibendo C1r e C1s, è il principale freno del sistema di contatto: inibisce il fattore XII attivato e la callicreina plasmatica. Quando il C1-inibitore è insufficiente, la callicreina scinde in eccesso il chininogeno ad alto peso molecolare liberando bradichinina. La bradichinina si lega ai recettori B2 sull’endotelio e aumenta la permeabilità vascolare, generando l’edema.
Il consumo incontrollato della via classica spiega invece il reperto di laboratorio più utile: il C4 è basso, anche fra un attacco e l’altro, perché viene continuamente scisso da C1s non inibito. Il C3 resta di solito normale. La bradichinina viene degradata da diverse peptidasi, fra cui l’enzima di conversione dell’angiotensina; per questo gli ACE-inibitori possono scatenare o peggiorare gli attacchi.
Genetica e classificazione
La forma da deficit di C1-inibitore è causata da mutazioni del gene SERPING1 e si trasmette con modalità autosomica dominante; una quota dei casi nasce da mutazioni de novo, quindi l’anamnesi familiare negativa non esclude la diagnosi. Si distinguono due tipi. Nel tipo I, il più frequente, il C1-inibitore è ridotto sia come quantità sia come funzione. Nel tipo II la quantità è normale o addirittura aumentata, ma la proteina è disfunzionale, quindi l’attività funzionale è bassa. In entrambi il C4 è basso.
Esiste poi l’angioedema ereditario con C1-inibitore normale, in cui C4 e C1-inibitore sono nella norma. È più frequente nelle donne, spesso slatentizzato da estrogeni, gravidanza o contraccettivi, e in una parte dei casi è legato a mutazioni del fattore XII o di altri geni del sistema di contatto e della fibrinolisi; in molti casi la causa resta sconosciuta. La diagnosi di questa forma è più difficile e si basa sulla clinica, sulla familiarità e sulla genetica.
Quadro clinico
Gli attacchi spesso iniziano nell’infanzia o nell’adolescenza e tendono a peggiorare dopo la pubertà. I fattori scatenanti più noti sono i traumi anche lievi, le procedure odontoiatriche, gli interventi chirurgici, lo stress emotivo, le infezioni, il ciclo mestruale, la gravidanza, gli estrogeni contenuti nella contraccezione ormonale combinata e gli ACE-inibitori. Alcuni pazienti avvertono un prodromo, a volte con un eritema serpiginoso non pruriginoso detto eritema marginato, che non va confuso con l’orticaria.
Gli attacchi cutanei interessano mani, piedi, volto e genitali e sono deformanti ma non pericolosi. Gli attacchi addominali sono dovuti all’edema della parete intestinale e causano dolore colico intenso, vomito, distensione e talvolta ascite transitoria; possono simulare un addome chirurgico e il paziente non diagnosticato rischia laparotomie inutili. Davanti a un dolore addominale acuto ricorrente in un giovane, con ecografia che mostra pareti intestinali ispessite e liquido libero, l’angioedema ereditario va inserito nel differenziale. Gli attacchi laringei sono i più temuti: disfonia, disfagia e difficoltà respiratoria possono progredire fino all’asfissia, ed erano storicamente una causa importante di mortalità nei pazienti non trattati.
Diagnosi dell’angioedema ereditario
Il sospetto clinico nasce da episodi ricorrenti di angioedema senza orticaria e senza prurito, non responsivi ad antistaminici e cortisonici, da attacchi addominali inspiegati e dalla familiarità. Il primo esame di screening è il dosaggio del C4, basso nella maggior parte dei pazienti con deficit di C1-inibitore, soprattutto durante gli attacchi. Si completa con il dosaggio antigenico del C1-inibitore e con la sua attività funzionale: bassi entrambi nel tipo I, antigene normale e funzione bassa nel tipo II.
Il dosaggio del C1q aiuta a distinguere la forma ereditaria da quella acquisita: nell’angioedema acquisito da deficit di C1-inibitore, tipico dell’età adulta e associato a malattie linfoproliferative o ad autoanticorpi anti C1-inibitore, il C1q è spesso ridotto, mentre nella forma ereditaria è normale. L’esordio tardivo, dopo i quarant’anni, senza familiarità, deve sempre far cercare un linfoma. Lo studio genetico di SERPING1 è utile nei casi dubbi e per lo screening familiare. Negli angioedemi con C1-inibitore normale i test di complemento sono nella norma e la diagnosi richiede la clinica e la genetica.
Differenza con l’angioedema da ACE-inibitori e con quello allergico
L’angioedema da ACE-inibitori condivide il mediatore, la bradichinina, ma il meccanismo è diverso: non c’è un deficit di C1-inibitore, bensì una ridotta degradazione della bradichinina da parte dell’ACE. Colpisce soprattutto labbra, lingua e orofaringe, può comparire anche dopo mesi o anni di terapia senza problemi, è più frequente in alcune popolazioni e non si accompagna a orticaria. I test di complemento sono normali. Il trattamento consiste nella sospensione definitiva dell’ACE-inibitore e nella protezione delle vie aeree; i sartani hanno un rischio molto più basso, ma vanno introdotti con cautela in chi ha già avuto un episodio.
L’angioedema istaminergico allergico, invece, compare in minuti dopo l’esposizione all’allergene, si associa spesso a orticaria, prurito, broncospasmo o ipotensione e risponde ad adrenalina, antistaminici e cortisonici, come nell’anafilassi. In un paziente con angioedema isolato che non migliora con l’adrenalina va sempre considerata un’origine bradichininergica.
Terapia: attacco acuto e profilassi
L’attacco acuto, soprattutto se coinvolge le vie aeree o l’addome, va trattato il prima possibile con farmaci specifici. Le opzioni principali sono il concentrato di C1-inibitore endovenoso, plasmaderivato o ricombinante, e l’icatibant, un antagonista del recettore B2 della bradichinina somministrato per via sottocutanea, che molti pazienti imparano ad autosomministrarsi. In alcuni Paesi è disponibile anche un inibitore diretto della callicreina. Se i farmaci specifici non sono disponibili si può ricorrere al plasma fresco congelato, che contiene C1-inibitore, pur con il rischio teorico di fornire anche substrato per la produzione di bradichinina. Negli attacchi laringei la gestione delle vie aeree è prioritaria e può richiedere l’intubazione orotracheale o una via chirurgica.
La profilassi a breve termine si usa prima di procedure odontoiatriche, endoscopie o interventi, di solito con concentrato di C1-inibitore. La profilassi a lungo termine è indicata nei pazienti con attacchi frequenti o gravi: oggi si preferiscono il C1-inibitore sottocutaneo o endovenoso, l’anticorpo monoclonale anti callicreina lanadelumab e l’inibitore orale della callicreina berotralstat. Gli androgeni attenuati come il danazolo, che aumentano la sintesi epatica di C1-inibitore, e l’acido tranexamico sono opzioni più datate, limitate dagli effetti collaterali o dalla minore efficacia. Il paziente deve evitare ACE-inibitori ed estrogeni.
Come cade l’angioedema ereditario al concorso
La vignetta tipica descrive un giovane con episodi ricorrenti di gonfiore del volto o degli arti e dolori addominali crampiformi, senza orticaria, che non ha mai risposto agli antistaminici, con un genitore che riferisce disturbi simili; oppure un paziente che sviluppa edema laringeo dopo un’estrazione dentaria. Le domande chiedono il mediatore, l’esame di screening, la proteina deficitaria o il farmaco per l’attacco acuto.
Gli errori tipici sono questi. Indicare l’istamina come mediatore: è la bradichinina. Scegliere antistaminici o cortisonici come terapia dell’attacco. Indicare il C3 come esame di screening invece del C4. Pensare che un C1-inibitore normale come quantità escluda la malattia, dimenticando il tipo II, in cui è la funzione a essere ridotta. Confondere l’angioedema ereditario con quello da ACE-inibitori, che ha complemento normale e si risolve con la sospensione del farmaco. Prescrivere estrogeni a una paziente affetta. Per consolidare questi passaggi è utile esercitarsi sulle prove degli anni precedenti; le simulazioni commentate della Piattaforma Accademia spiegano perché, in questo contesto, le alternative istaminergiche sono sbagliate.
In sintesi
L’angioedema ereditario è una malattia autosomica dominante, nella forma classica dovuta a mutazioni di SERPING1 con deficit quantitativo (tipo I) o funzionale (tipo II) del C1-inibitore. Il mediatore è la bradichinina, quindi l’edema non è pruriginoso, manca l’orticaria e antistaminici e cortisonici non funzionano. Gli attacchi colpiscono cute, intestino e laringe, con rischio di asfissia. Lo screening si fa con il C4, la conferma con antigene e funzione del C1-inibitore, il C1q distingue la forma acquisita. L’attacco si tratta con C1-inibitore o icatibant, la profilassi con C1-inibitore, lanadelumab o berotralstat, evitando ACE-inibitori ed estrogeni.
Articolo a cura della redazione di Test Ammissione, che dal 2016 prepara medici al Concorso Nazionale SSM con manuali, simulazioni commentate e lezioni online.