Sindrome di Alport: collagene IV, clinica e quiz SSM
28 Settembre 2026 · Mario Lomele
La sindrome di Alport è una malattia ereditaria del collagene di tipo IV che colpisce il rene, l’orecchio interno e l’occhio: si presenta con ematuria persistente fin dall’infanzia, evolve verso l’insufficienza renale e si accompagna spesso a sordità neurosensoriale e a lesioni oculari caratteristiche. Al Concorso SSM è un argomento classico perché mette insieme genetica, istologia al microscopio elettronico e diagnosi differenziale delle ematurie glomerulari, e perché alcuni dettagli (il lenticono anteriore, la membrana basale “a canestro”) vengono chiesti quasi alla lettera.
Che cos’è la sindrome di Alport
La sindrome di Alport è una nefropatia glomerulare ereditaria, progressiva, dovuta a mutazioni nei geni che codificano le catene alfa-3, alfa-4 e alfa-5 del collagene di tipo IV. Queste tre catene formano una rete specifica che si trova nella membrana basale glomerulare, nella stria vascolare della coclea, nella capsula del cristallino e nella membrana basale della retina e della cornea. Quando una delle catene è difettosa, l’intera rete alfa-3/alfa-4/alfa-5 non si assembla correttamente e viene sostituita da una rete “fetale” alfa-1/alfa-2, meno resistente allo stress meccanico e ossidativo.
Il risultato è una membrana basale che nel tempo si assottiglia, si ispessisce in modo irregolare e si sfalda. Il glomerulo perde la sua integrità, compare prima l’ematuria, poi la proteinuria, e infine si instaurano glomerulosclerosi e fibrosi interstiziale. È quindi una malattia strutturale, non infiammatoria né immunomediata: questo è il primo concetto da fissare, perché molte domande giocano proprio sulla confusione con le glomerulonefriti da immunocomplessi o da anticorpi.
Genetica ed eziopatogenesi
Esistono tre modalità di trasmissione, da conoscere con precisione. La forma legata all’X è la più frequente ed è dovuta a mutazioni del gene COL4A5, localizzato sul cromosoma X. Nei maschi emizigoti la malattia è piena e di solito porta all’insufficienza renale terminale in età giovane-adulta; nelle femmine eterozigoti il quadro è molto variabile, da una semplice microematuria isolata fino, in una parte dei casi, a una vera nefropatia progressiva in età più avanzata, per effetto dell’inattivazione casuale del cromosoma X.
La forma autosomica recessiva è legata a mutazioni bialleliche di COL4A3 o COL4A4 (cromosoma 2): colpisce in modo grave sia maschi sia femmine, con decorso simile a quello dei maschi della forma legata all’X. La forma autosomica dominante, dovuta a una singola mutazione di COL4A3 o COL4A4, ha in genere un decorso più lento e una minore frequenza di sordità e lesioni oculari. Oggi si tende a considerare in un continuum con queste forme anche molti casi di cosiddetta nefropatia delle membrane basali sottili, in cui i portatori eterozigoti presentano microematuria familiare benigna o lentamente progressiva.
Dal punto di vista patogenetico, la rete di collagene “sbagliata” è più suscettibile alla proteolisi; la membrana basale subisce cicli di danno e riparazione che la rendono lamellata. Le cellule podocitarie, sottoposte a stress, si staccano; la proteinuria alimenta il danno tubulo-interstiziale e la progressione verso la malattia renale cronica segue le vie comuni a tutte le nefropatie.
Manifestazioni cliniche: rene, orecchio, occhio
Rene
Il segno d’esordio è l’ematuria microscopica persistente, spesso scoperta per caso in età pediatrica con un esame delle urine di routine. Possono comparire episodi di macroematuria, classicamente in concomitanza con infezioni delle vie respiratorie superiori. Con gli anni si aggiunge la proteinuria, che aumenta progressivamente e può arrivare a livelli nefrosici; seguono ipertensione arteriosa e riduzione del filtrato glomerulare. Nei maschi con forma legata all’X e nei pazienti con forma recessiva l’evoluzione verso l’insufficienza renale cronica terminale è la regola, di solito tra l’adolescenza e l’età adulta giovane.
Orecchio
La sordità è neurosensoriale, bilaterale, progressiva, e interessa inizialmente le frequenze medio-alte. Non è presente alla nascita: compare nel corso dell’infanzia o dell’adolescenza e spesso viene rilevata solo con l’audiometria. Il danno riguarda la membrana basale della stria vascolare e dell’organo del Corti. Un’ipoacusia trasmissiva non c’entra con questa sindrome, ed è un errore frequente sceglierla nelle risposte multiple.
Occhio
La lesione oculare più tipica, considerata quasi patognomonica, è il lenticono anteriore: una protrusione conica della superficie anteriore del cristallino dovuta alla fragilità della sua capsula, che causa miopia progressiva e difficoltà di correzione. Altre alterazioni sono le macchie (flecks) retiniche perimaculari e periferiche, che non compromettono la vista ma hanno valore diagnostico, e le erosioni corneali ricorrenti. Anche la cataratta posteriore può comparire, ma non è il reperto distintivo.
Diagnosi della sindrome di Alport
Il sospetto nasce davanti a un bambino o giovane adulto con microematuria persistente di origine glomerulare (emazie dismorfiche, eventuali cilindri eritrocitari), storia familiare di nefropatia, dialisi o trapianto in età giovane, e talvolta sordità. Il primo passo è un esame delle urine accurato con valutazione della proteinuria, della funzione renale e un’anamnesi familiare estesa ad almeno tre generazioni, cercando il pattern di trasmissione.
Il test genetico (pannello dei geni COL4A3, COL4A4 e COL4A5) è oggi l’esame di prima scelta perché conferma la diagnosi, definisce la modalità di trasmissione e orienta la consulenza familiare, spesso evitando la biopsia. Quando la genetica non è dirimente o non disponibile, la biopsia renale mostra al microscopio ottico lesioni aspecifiche nelle fasi iniziali, mentre il reperto chiave è al microscopio elettronico: membrana basale glomerulare irregolarmente ispessita e assottigliata, con lamina densa sfaldata in più strati, aspetto definito “a canestro” (basket-weave). L’immunofluorescenza standard è negativa per immunoglobuline e complemento, ma l’immunoistochimica per le catene alfa del collagene IV mostra l’assenza della catena alfa-5 nei maschi con forma legata all’X, e un pattern a mosaico nelle femmine portatrici. Anche la biopsia cutanea, studiando la catena alfa-5 della membrana basale epidermica, può supportare la diagnosi nella forma legata all’X.
Completano l’inquadramento l’audiometria tonale e la visita oculistica con lampada a fessura e fundus oculi.
Diagnosi differenziale
Le condizioni con cui la sindrome di Alport viene confusa sono essenzialmente tre. La nefropatia a IgA dà anch’essa macroematuria in concomitanza di infezioni delle alte vie, ma classicamente in modo sincrono (sinfaringitica), ha depositi mesangiali di IgA in immunofluorescenza e non ha sordità né lenticono. La nefropatia delle membrane basali sottili si presenta con microematuria familiare, membrane uniformemente sottili al microscopio elettronico, senza sfaldamento e generalmente senza progressione significativa. La sindrome di Goodpasture (malattia anti-membrana basale glomerulare) coinvolge lo stesso collagene IV, ma è autoimmune: anticorpi diretti contro il dominio non collagenico della catena alfa-3 causano una glomerulonefrite rapidamente progressiva con immunofluorescenza lineare e spesso emorragia alveolare. Per un inquadramento generale delle forme infiammatorie è utile ripassare la glomerulonefrite e la sindrome nefritica.
Terapia e prognosi
Non esiste una terapia causale. Il cardine è il blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone con ACE-inibitori (o sartani in caso di intolleranza), da iniziare precocemente, già alla comparsa della microalbuminuria o della proteinuria e secondo alcune indicazioni anche prima nei maschi con forma legata all’X ad alto rischio: riducono la proteinuria e ritardano in modo significativo l’ingresso in dialisi. Si aggiungono il controllo della pressione arteriosa, la correzione delle complicanze della malattia renale cronica e, in fase terminale, dialisi e trapianto. Sono in studio farmaci aggiuntivi di nefroprotezione, ma all’esame conta il concetto: bloccare presto il sistema renina-angiotensina.
Il trapianto di rene dà buoni risultati perché la malattia non recidiva sul rene trapiantato, che possiede un collagene IV normale. Esiste però una complicanza specifica da ricordare: una piccola quota di pazienti, soprattutto maschi con grandi delezioni di COL4A5, sviluppa anticorpi contro le catene alfa del collagene IV del donatore, che il loro sistema immunitario non ha mai “visto”, con una glomerulonefrite anti-membrana basale post-trapianto. Nella scelta del donatore vivente familiare va valutato con attenzione lo stato di portatrice delle donne della famiglia. La sordità si gestisce con protesi acustiche; il lenticono può richiedere un intervento sul cristallino.
Come cade la sindrome di Alport al concorso
La domanda tipica presenta un giovane maschio con ematuria dall’infanzia, un peggioramento della funzione renale, calo dell’udito e magari uno zio materno in dialisi: la trasmissione per via materna ai maschi suggerisce la forma legata all’X. Le varianti chiedono il gene coinvolto (COL4A5), il reperto al microscopio elettronico (membrana basale lamellata “a canestro”), la lesione oculare patognomonica (lenticono anteriore), il tipo di sordità (neurosensoriale) o la terapia di prima linea (ACE-inibitori). Una variante più raffinata riguarda il paziente trapiantato che sviluppa una glomerulonefrite con immunofluorescenza lineare: è la malattia anti-membrana basale post-trapianto.
Per allenarsi su questi scenari conviene lavorare su casi clinici completi: sulla Piattaforma Accademia le simulazioni commentate spiegano perché ogni distrattore è sbagliato, che è esattamente l’abilità richiesta da questo tipo di domande.
Errori tipici ai quiz
Il primo errore è pensare che la sindrome di Alport sia una malattia autoimmune come la Goodpasture: il bersaglio è lo stesso collagene, ma il meccanismo è opposto (difetto strutturale congenito contro autoanticorpi). Il secondo è scegliere la sordità trasmissiva invece della neurosensoriale. Il terzo è confondere il lenticono anteriore con quello posteriore o con la lussazione del cristallino, tipica invece della sindrome di Marfan. Il quarto è ritenere che le femmine portatrici siano sempre asintomatiche: la microematuria è frequente e una quota sviluppa insufficienza renale. Il quinto è indicare i corticosteroidi o gli immunosoppressori come terapia, che non hanno alcun ruolo. Infine, attenzione a non considerare la biopsia l’unico strumento diagnostico: oggi il test genetico è centrale.
In sintesi
La sindrome di Alport è una nefropatia ereditaria del collagene IV, nella maggior parte dei casi legata all’X per mutazione di COL4A5, che si manifesta con ematuria glomerulare persistente, proteinuria progressiva e insufficienza renale in età giovane, sordità neurosensoriale e lesioni oculari come il lenticono anteriore e le macchie retiniche. La diagnosi si basa sul test genetico e, quando serve, sulla biopsia con microscopia elettronica che mostra la membrana basale sfaldata. La terapia è il blocco precoce del sistema renina-angiotensina, seguito da dialisi e trapianto, ricordando il rischio di malattia anti-membrana basale dopo il trapianto. Al concorso contano il gene, il reperto ultrastrutturale, il tipo di sordità e la distinzione netta dalla Goodpasture e dalla nefropatia a IgA.
Articolo a cura della redazione di Test Ammissione, che dal 2016 prepara medici al Concorso Nazionale SSM con manuali, simulazioni commentate e lezioni online.