Metotrexato: usi, acido folinico e tossicità per l’SSM
27 Settembre 2026 · Mario Lomele
Il metotrexato è uno dei farmaci più versatili della medicina: nato come chemioterapico antifolico, è diventato il farmaco di fondo per eccellenza dell’artrite reumatoide e viene usato in psoriasi, malattie infiammatorie intestinali, vasculiti e gravidanza ectopica. Proprio questa doppia vita, con schemi e dosi completamente diversi fra uso oncologico e uso reumatologico, lo rende un argomento molto amato dal Concorso SSM: le domande riguardano il meccanismo, il ruolo dell’acido folinico, le tossicità, le interazioni pericolose e gli errori di prescrizione. Vediamo tutto con ordine, senza indicare dosaggi.
Che cos’è il metotrexato e come agisce
Il metotrexato è un analogo strutturale dell’acido folico. Il suo bersaglio principale è la diidrofolato reduttasi, l’enzima che riduce il diidrofolato a tetraidrofolato. Il tetraidrofolato, nelle sue varie forme, fornisce le unità monocarboniose necessarie alla sintesi della timidina e delle purine: senza di esso la cellula non riesce a sintetizzare DNA. L’effetto è quindi massimo nelle cellule che si dividono rapidamente, e il farmaco è considerato specifico per la fase S del ciclo cellulare. Questo spiega sia l’efficacia antitumorale sia la tossicità sui tessuti a rapido ricambio: midollo osseo, mucose, cute, gameti ed embrione.
All’interno delle cellule il metotrexato viene trasformato in poliglutammati, che vi restano intrappolati e prolungano l’effetto ben oltre la presenza del farmaco nel plasma. Ai bassi dosaggi usati in reumatologia il meccanismo prevalente non sembra essere solo l’antiproliferativo: i poliglutammati inibiscono anche altri enzimi della via dei folati, portando all’accumulo intracellulare di un intermedio che favorisce il rilascio di adenosina, potente mediatore antinfiammatorio. Per questo l’effetto nelle malattie autoimmuni compare lentamente, nell’arco di settimane.
L’eliminazione è prevalentemente renale, per filtrazione e secrezione tubulare. Il farmaco è poco solubile in urine acide e tende ad accumularsi nei “terzi spazi”, cioè ascite e versamenti pleurici, da cui viene rilasciato lentamente: due dettagli che diventano cruciali nell’uso ad alte dosi.
Usi oncologici del metotrexato
In oncologia il metotrexato si usa a dosi convenzionali o ad alte dosi, per via orale, endovenosa, intramuscolare o intratecale. È un componente storico dei protocolli per la leucemia linfoblastica acuta, sia nel mantenimento sia nella profilassi e nel trattamento del coinvolgimento del sistema nervoso centrale, per il quale si ricorre alla via intratecale o alle alte dosi endovenose capaci di superare la barriera ematoencefalica. Ha un ruolo nei linfomi aggressivi e nel linfoma primitivo del sistema nervoso centrale, e più in generale nel linfoma non Hodgkin ad alto rischio di recidiva cerebrale. Si usa ad alte dosi nell’osteosarcoma ed è un farmaco di riferimento nella malattia trofoblastica gestazionale e nel coriocarcinoma a basso rischio. Storicamente faceva parte dello schema CMF nel carcinoma mammario e trova spazio in alcuni tumori della testa e del collo e della vescica.
La chemioterapia ad alte dosi richiede un’organizzazione specifica: iperidratazione, alcalinizzazione delle urine per mantenere il farmaco in soluzione ed evitarne la precipitazione nei tubuli, sospensione dei farmaci interferenti, dosaggio seriato dei livelli plasmatici del farmaco e soprattutto il “salvataggio” con acido folinico nei tempi previsti dal protocollo.
Usi reumatologici e non oncologici
Nell’artrite reumatoide il metotrexato è il farmaco di fondo di prima scelta, da iniziare precocemente dopo la diagnosi, da solo o in associazione, ed è il cardine a cui si aggiungono gli altri DMARD sintetici o biologici quando la risposta è insufficiente; spesso si associa inizialmente uno steroide a basso dosaggio come ponte. Si usa inoltre nell’artrite psoriasica, nella psoriasi moderata-grave, nell’artrite idiopatica giovanile, come risparmiatore di steroide nella polimialgia reumatica e nelle vasculiti, nel morbo di Crohn, in alcune forme di sarcoidosi e di miosite. In questi ambiti la somministrazione è settimanale, per bocca o per via sottocutanea; la via sottocutanea ha una biodisponibilità più prevedibile e spesso migliore tollerabilità gastrointestinale.
In ginecologia il metotrexato è il trattamento medico della gravidanza ectopica in pazienti selezionate: emodinamicamente stabili, senza segni di rottura, con valori di beta-hCG non troppo elevati e in grado di garantire il follow-up con dosaggi seriati della beta-hCG fino alla negativizzazione. Un aumento del dolore o segni di instabilità durante il follow-up impongono la rivalutazione chirurgica.
Acido folico e acido folinico: una distinzione da sapere
Qui si nasconde una delle trappole più frequenti. Nella terapia a basso dosaggio per le malattie reumatologiche si prescrive una supplementazione settimanale di acido folico, in un giorno diverso da quello del metotrexato: riduce mucosite, disturbi gastrointestinali, alterazioni delle transaminasi e citopenie senza compromettere in modo rilevante l’efficacia, e migliora l’aderenza.
L’acido folinico (leucovorin, folinato di calcio) è invece una forma già ridotta di folato, che fornisce direttamente tetraidrofolato “saltando” il blocco della diidrofolato reduttasi. È quindi l’antidoto del metotrexato: si usa nel salvataggio programmato dopo le alte dosi, per proteggere le cellule sane una volta ottenuto l’effetto sul tumore, e nel trattamento del sovradosaggio accidentale, per esempio quando un paziente reumatologico assume per errore il farmaco ogni giorno invece che una volta alla settimana. L’acido folico semplice non è efficace come antidoto, perché deve comunque passare attraverso l’enzima bloccato. Nei casi di tossicità da alte dosi con insufficienza renale e livelli plasmatici molto elevati si può usare la glucarpidasi, un enzima che scinde il metotrexato circolante in metaboliti inattivi.
Un’ulteriore distinzione da ricordare: con il 5-fluorouracile l’acido folinico non è un antidoto ma un potenziatore, perché stabilizza il legame del farmaco con la timidilato sintetasi. Stesso composto, ruolo opposto.
Tossicità del metotrexato
La mielosoppressione è la tossicità più pericolosa: leucopenia, piastrinopenia e anemia, spesso con caratteristiche megaloblastiche, fino alla pancitopenia grave. Il rischio aumenta con l’insufficienza renale, l’età avanzata, l’ipoalbuminemia, l’errore di assunzione quotidiana e le interazioni farmacologiche. Frequente è la tossicità mucosa, con stomatite ulcerativa, nausea e diarrea; la comparsa di afte orali è spesso il primo segnale di tossicità. Il quadro ematologico può ricordare quello dell’anemia megaloblastica da carenza di folati, da cui deriva per meccanismo.
L’epatotossicità comprende l’aumento delle transaminasi e, nell’uso cronico, la steatosi e la fibrosi epatica, con rischio maggiore in presenza di consumo di alcol, obesità, diabete e epatopatie preesistenti. La tossicità polmonare si presenta tipicamente come una polmonite da ipersensibilità, non dose-dipendente, con tosse secca, dispnea e febbre, che impone la sospensione e la valutazione in urgenza; più raramente evolve in fibrosi polmonare. Ad alte dosi il farmaco è nefrotossico per precipitazione nei tubuli, e l’insufficienza renale che ne deriva ne rallenta l’eliminazione, creando un circolo vizioso. La somministrazione intratecale può causare aracnoidite chimica, mielopatia e leucoencefalopatia.
Il metotrexato è teratogeno e abortivo, può ridurre transitoriamente la fertilità e aumenta il rischio di infezioni, comprese le riattivazioni virali. Altri effetti possibili sono fotosensibilità, alopecia, accelerazione della nodulosi reumatoide e, raramente, disturbi linfoproliferativi associati a Epstein-Barr, che possono regredire alla sospensione.
Controindicazioni e interazioni
Il metotrexato è controindicato in gravidanza e durante l’allattamento, nell’insufficienza renale grave, nelle epatopatie significative e nell’abuso di alcol, nelle citopenie importanti, nelle immunodeficienze e nelle infezioni attive gravi. Per l’uso ad alte dosi rappresentano un problema la presenza di ascite o versamenti pleurici, che agiscono da serbatoio, e la disidratazione. Sia le donne sia gli uomini devono usare una contraccezione efficace durante la terapia e per un periodo dopo la sospensione, da definire con lo specialista in base alle indicazioni della scheda tecnica. I vaccini vivi attenuati vanno evitati durante il trattamento.
Le interazioni più importanti sono due. La prima riguarda gli altri antifolati: trimetoprim e cotrimossazolo sommano il loro effetto sulla via dei folati e possono causare pancitopenia grave, anche ai bassi dosaggi reumatologici; è un’associazione da evitare. La seconda riguarda i farmaci che riducono l’eliminazione renale del metotrexato: FANS e salicilati, penicilline, probenecid e, soprattutto nell’uso ad alte dosi, inibitori di pompa protonica. Ai bassi dosaggi l’associazione con i FANS è frequente nella pratica reumatologica, ma richiede attenzione alla funzione renale; alle alte dosi va evitata. Alcol e altri farmaci epatotossici, come la leflunomide, sommano la tossicità epatica.
Monitoraggio della terapia con metotrexato
Prima di iniziare si eseguono emocromo, funzionalità epatica e renale, albumina, sierologia per epatite B ed epatite C, radiografia del torace e, secondo il contesto, screening per HIV e per infezione tubercolare latente se è prevista l’associazione con un biologico. Durante la terapia a basso dosaggio emocromo, transaminasi e creatinina si controllano con frequenza maggiore nelle prime settimane e dopo ogni aumento di dose, poi a intervalli regolari. Un aumento persistente delle transaminasi, una riduzione dei globuli bianchi o delle piastrine, un peggioramento della funzione renale o la comparsa di tosse e dispnea impongono una rivalutazione. È fondamentale educare il paziente all’assunzione settimanale, indicando per iscritto il giorno scelto. Nell’uso ad alte dosi si monitorano i livelli plasmatici del farmaco a tempi prestabiliti, la creatinina, la diuresi e il pH urinario, adeguando l’acido folinico ai livelli misurati.
Come cade il metotrexato al concorso: errori tipici
Le domande sul metotrexato al concorso sono spesso di meccanismo (quale enzima inibisce), di antidoto (acido folinico, non acido folico), di interazione (cotrimossazolo) e di tossicità (polmonite da ipersensibilità, epatotossicità, mielosoppressione). Frequenti anche i casi clinici: un paziente con artrite reumatoide che sviluppa pancitopenia e afte dopo aver iniziato una terapia antibiotica per un’infezione urinaria, oppure un anziano che assume il farmaco ogni giorno per errore; o ancora una donna con gravidanza ectopica non rotta e stabile, in cui la risposta è il trattamento medico.
Gli errori tipici sono: confondere acido folico e acido folinico, pensare che l’acido folinico sia un antidoto anche per il 5-fluorouracile, dimenticare la somministrazione settimanale nell’uso reumatologico, trascurare l’interazione con il cotrimossazolo, proporre il metotrexato in una gravidanza ectopica con instabilità emodinamica, non considerare i versamenti come serbatoio del farmaco, attribuire la polmonite da metotrexato a un effetto dose-dipendente. Per fissare questi concetti conviene lavorare su casi clinici realistici: le simulazioni commentate della Piattaforma Accademia spiegano ogni risposta con il ragionamento farmacologico che la sostiene.
In sintesi
Il metotrexato è un antifolico che inibisce la diidrofolato reduttasi e blocca la sintesi di DNA; ai bassi dosaggi agisce anche attraverso il rilascio di adenosina. In oncologia si usa in leucemia linfoblastica acuta, linfomi, osteosarcoma e malattia trofoblastica gestazionale, anche ad alte dosi con salvataggio con acido folinico; in reumatologia è il farmaco di fondo dell’artrite reumatoide, con somministrazione settimanale e supplementazione di acido folico; in ginecologia tratta la gravidanza ectopica non rotta in pazienti selezionate. Le tossicità principali sono mielosoppressione, mucosite, epatotossicità, polmonite da ipersensibilità, nefrotossicità ad alte dosi e teratogenicità. Controindicazioni: gravidanza, insufficienza renale grave, epatopatia, alcol, citopenie. Interazioni chiave: cotrimossazolo, FANS, penicilline, inibitori di pompa. Il monitoraggio comprende emocromo, funzione epatica e renale e, ad alte dosi, i livelli plasmatici del farmaco.
Articolo a cura della redazione di Test Ammissione, che dal 2016 prepara medici al Concorso Nazionale SSM con manuali, simulazioni commentate e lezioni online.