Sindrome di Marfan: genetica, clinica e diagnosi per il SSM
24 Settembre 2026 · Mario Lomele
La sindrome di Marfan è la malattia ereditaria del tessuto connettivo più conosciuta e più chiesta al Concorso Nazionale SSM, perché mette insieme genetica, cardiologia, oculistica e ortopedia in un unico paziente riconoscibile a colpo d’occhio: alto, longilineo, con arti e dita lunghe, torace deformato, miopia grave e un soffio cardiaco. Dietro il fenotipo c’è però una fisiopatologia precisa e un rischio vitale, la dilatazione e la dissezione dell’aorta, che rende la diagnosi un atto di prevenzione. In questo articolo affrontiamo la sindrome dalla mutazione al follow-up e chiudiamo con le forme in cui viene proposta nelle prove.
Che cos’è la sindrome di Marfan
La sindrome di Marfan è una malattia genetica autosomica dominante del tessuto connettivo dovuta a mutazioni del gene FBN1, che codifica la fibrillina-1, una glicoproteina della matrice extracellulare che forma le microfibrille su cui si organizza l’elastina. Il difetto coinvolge tutti i tessuti ricchi di fibre elastiche e microfibrille, e questo spiega la distribuzione multisistemica delle manifestazioni: scheletro, occhio, apparato cardiovascolare, polmone, cute e dura madre. La prevalenza è stimata in circa un caso ogni cinquemila persone, senza differenze tra i sessi e tra le etnie. Circa un quarto dei casi deriva da una mutazione de novo, per cui l’assenza di storia familiare non esclude la diagnosi.
La malattia ha un’espressività estremamente variabile, anche all’interno della stessa famiglia: alcuni pazienti presentano solo tratti scheletrici sfumati, altri una forma neonatale grave con insufficienza valvolare precoce. Per questo la diagnosi si basa su criteri clinici sistematici, i criteri di Ghent rivisti, che pesano soprattutto la dilatazione della radice aortica, la lussazione del cristallino, la mutazione di FBN1 e la storia familiare, integrate da un punteggio sistemico dei tratti minori.
Genetica e fisiopatologia
Il gene FBN1 si trova sul cromosoma 15 e sono note migliaia di mutazioni diverse, in gran parte private, cioè specifiche di una singola famiglia. La trasmissione è autosomica dominante con penetranza pressoché completa, il che significa che ogni figlio di un paziente ha il cinquanta per cento di probabilità di ereditare la mutazione e che chi la eredita svilupperà quasi certamente qualche manifestazione.
Il meccanismo del danno è duplice. Da un lato la fibrillina-1 mutata compromette l’integrità strutturale delle microfibrille e delle fibre elastiche, e questo spiega la fragilità della parete aortica, delle fibre zonulari che sospendono il cristallino e dei legamenti. Dall’altro, e questa è la scoperta che ha cambiato la comprensione della malattia, la fibrillina-1 normalmente sequestra nella matrice il fattore di crescita TGF-beta in forma latente; quando la fibrillina è deficitaria, il TGF-beta viene rilasciato ed è più attivo, e la sua segnalazione eccessiva promuove la degradazione della matrice, la proliferazione anomala delle cellule e la crescita eccessiva delle ossa lunghe. L’iperattivazione del TGF-beta spiega perché la sindrome si sovrappone clinicamente alla sindrome di Loeys-Dietz, dovuta a mutazioni dei recettori del TGF-beta, e ha fornito il razionale per l’uso dei sartani, che riducono la segnalazione del TGF-beta, nella terapia.
Manifestazioni cliniche
Le manifestazioni scheletriche sono le più evidenti e derivano dalla crescita eccessiva delle ossa lunghe. Il paziente è alto, con statura superiore a quella attesa in base ai genitori, con arti sproporzionatamente lunghi rispetto al tronco, dolicostenomelia, e con apertura delle braccia superiore all’altezza. Le dita sono lunghe e sottili, aracnodattilia, e si esplorano con due segni classici: il segno del pollice, in cui il pollice stretto nel pugno sporge oltre il margine ulnare della mano, e il segno del polso, in cui il pollice e il mignolo che circondano il polso controlaterale si sovrappongono. Il torace è deformato in pectus excavatum o carinatum, la colonna presenta scoliosi o cifosi toracolombare, il palato è ogivale con affollamento dentario, il volto è lungo e stretto con dolicocefalia, enoftalmo, rime palpebrali inclinate verso il basso, ipoplasia malare e retrognazia. Sono frequenti il piede piatto, la protrusione acetabolare e l’iperlassità articolare, anche se meno marcata rispetto alla sindrome di Ehlers-Danlos.
La manifestazione oculare più caratteristica è l’ectopia lentis, cioè la lussazione o sublussazione del cristallino, che nella sindrome di Marfan avviene tipicamente verso l’alto e verso l’esterno per la debolezza delle fibre zonulari; è bilaterale nella maggior parte dei casi e va ricercata con la lampada a fessura a pupilla dilatata. Si associano una miopia elevata, l’aumento della lunghezza assiale del bulbo, la cornea appiattita, l’ipoplasia dell’iride e un rischio aumentato di distacco di retina, glaucoma e cataratta precoce.
Le manifestazioni cardiovascolari determinano la prognosi. La più importante è la dilatazione progressiva della radice aortica a livello dei seni di Valsalva, che porta a insufficienza aortica e, soprattutto, a dissezione aortica di tipo A, la principale causa di morte nei pazienti non trattati. Il prolasso della valvola mitrale con insufficienza mitralica è molto frequente e, nella forma neonatale, può essere la manifestazione dominante. Possono associarsi la dilatazione dell’arteria polmonare e la cardiomiopatia. Sul tema della dissezione conviene rivedere l’articolo sulla dissecazione aortica.
Le altre manifestazioni comprendono il pneumotorace spontaneo per le bolle apicali, le strie cutanee atrofiche in sedi non legate a variazioni di peso, le ernie ricorrenti e l’ectasia durale, cioè l’allargamento del sacco durale a livello lombosacrale, che è molto frequente e può causare lombalgia e cefalea.
Diagnosi
La diagnosi è clinica e si basa sui criteri di Ghent rivisti. In assenza di storia familiare la diagnosi è posta in presenza di dilatazione della radice aortica, misurata con un punteggio Z corretto per età e superficie corporea, associata a ectopia lentis oppure a una mutazione patogenetica di FBN1 oppure a un punteggio sistemico sufficiente; in alternativa l’ectopia lentis con una mutazione FBN1 nota per associarsi a malattia aortica. In presenza di storia familiare bastano uno tra ectopia lentis, punteggio sistemico sufficiente e dilatazione aortica. Il punteggio sistemico assegna punti ai tratti minori: segno del polso e del pollice, pectus, deformità del retropiede, pneumotorace, ectasia durale, protrusione acetabolare, rapporto tra segmenti, scoliosi, tratti facciali, strie, miopia, prolasso mitralico.
Gli esami strumentali essenziali sono l’ecocardiogramma transtoracico per misurare la radice aortica e valutare le valvole, l’esame oculistico completo con lampada a fessura, la radiografia della colonna e, quando indicato, la risonanza magnetica lombosacrale per l’ectasia durale e l’angio-TC o l’angio-RM dell’intera aorta. Il test genetico conferma la diagnosi e consente lo studio dei familiari; una mutazione di FBN1 non trovata non esclude la diagnosi clinica.
Diagnosi differenziale
La differenziale principale è con l’omocistinuria, malattia autosomica recessiva da deficit di cistationina beta-sintasi, che condivide l’habitus marfanoide e l’ectopia lentis ma si distingue per la lussazione del cristallino verso il basso, la disabilità intellettiva, la tendenza trombotica e l’omocisteina elevata nel plasma e nelle urine. La sindrome di Loeys-Dietz presenta tortuosità arteriosa, ipertelorismo, ugola bifida e dissezioni a diametri più piccoli. La sindrome di Ehlers-Danlos di tipo vascolare è caratterizzata da fragilità arteriosa e viscerale con cute sottile e traslucida senza il fenotipo scheletrico. Vanno considerate anche la sindrome MASS, che riunisce prolasso mitralico, dilatazione aortica lieve, strie e tratti scheletrici senza ectopia lentis, l’aracnodattilia contratturale congenita, la sindrome di Klinefelter per l’alta statura e la sindrome dell’aneurisma aortico familiare. Nel soggetto alto e magro senza altri criteri non si pone la diagnosi.
Trattamento per principi
Non esiste una terapia causale; la gestione è multidisciplinare e mira a prevenire le complicanze aortiche e a trattare quelle degli altri apparati. Il cardine è il monitoraggio ecocardiografico periodico della radice aortica, con frequenza dettata dalla velocità di crescita e dalle dimensioni. La terapia farmacologica con beta-bloccanti riduce lo stress di parete rallentando la dilatazione, e i sartani, per il loro effetto sul TGF-beta, si sono dimostrati alternative o complementi validi. Il paziente deve evitare gli sport da contatto, gli esercizi isometrici intensi e le attività con manovre di Valsalva prolungate, e deve essere informato sui sintomi della dissezione.
La chirurgia profilattica della radice aortica, con sostituzione della radice risparmiando quando possibile la valvola nativa, è indicata quando il diametro raggiunge una soglia stabilita dalle linee guida, o prima se la crescita è rapida, se c’è insufficienza aortica significativa o storia familiare di dissezione, o in previsione di una gravidanza. L’insufficienza mitralica grave richiede la riparazione valvolare. Sul versante oculare, la correzione della miopia, la chirurgia del cristallino lussato quando compromette la visione e la prevenzione del distacco di retina; sul versante ortopedico, il trattamento della scoliosi e delle deformità toraciche. La gravidanza è ad alto rischio di dissezione e va pianificata con valutazione aortica preliminare e sorveglianza stretta. La consulenza genetica è parte integrante della presa in carico.
Complicanze
La complicanza più grave è la dissezione aortica, in genere di tipo A, che può insorgere anche a diametri modesti e rappresenta la principale causa di mortalità; seguono l’insufficienza aortica e mitralica con scompenso, le aritmie, l’endocardite sulle valvole malate. Le complicanze oculari sono il distacco di retina, il glaucoma, la cataratta e l’ambliopia da lussazione non corretta nel bambino. Le complicanze respiratorie comprendono il pneumotorace spontaneo ricorrente, l’enfisema e le apnee notturne; quelle scheletriche la scoliosi progressiva, il dolore cronico e le limitazioni funzionali. La speranza di vita, storicamente ridotta, si è avvicinata a quella della popolazione generale grazie al monitoraggio e alla chirurgia profilattica.
Come cade la sindrome di Marfan al concorso
Al concorso la sindrome di Marfan compare in forme prevedibili. La prima è la vignetta del giovane alto e longilineo con aracnodattilia, pectus e miopia che presenta un dolore toracico lancinante irradiato al dorso: la domanda chiede la diagnosi, la dissezione aortica, o l’esame da eseguire con urgenza. La seconda è la domanda di genetica: gene FBN1, cromosoma 15, proteina fibrillina-1, trasmissione autosomica dominante, ruolo del TGF-beta, e il candidato deve evitare le confusioni con il collagene di tipo 3 della sindrome di Ehlers-Danlos vascolare e con la cistationina beta-sintasi dell’omocistinuria.
La terza forma è la differenziale con l’omocistinuria attraverso la direzione della lussazione del cristallino: verso l’alto nella sindrome di Marfan, verso il basso nell’omocistinuria. La quarta riguarda la manifestazione cardiovascolare più frequente, il prolasso mitralico, o la più pericolosa, la dilatazione della radice aortica, e la terapia farmacologica di prima linea, i beta-bloccanti. La quinta riguarda i segni semeiologici: il segno del pollice e del polso, il rapporto tra apertura delle braccia e altezza. Chi si esercita con le simulazioni commentate della Piattaforma Accademia impara a riconoscere in pochi secondi anche i distrattori più insidiosi.
In sintesi
La sindrome di Marfan è una connettivopatia autosomica dominante da mutazione di FBN1 sul cromosoma 15, con deficit di fibrillina-1 e iperattivazione del TGF-beta. Si riconosce per l’habitus longilineo con aracnodattilia, pectus e scoliosi, per l’ectopia lentis verso l’alto e per la dilatazione della radice aortica con prolasso mitralico. La diagnosi segue i criteri di Ghent rivisti; l’ecocardiogramma, l’esame oculistico e il test genetico sono gli strumenti essenziali. La gestione si fonda sul monitoraggio aortico, sui beta-bloccanti o sartani, sulla limitazione dell’attività fisica intensa e sulla chirurgia profilattica della radice aortica. Al concorso contano la genetica, la direzione della lussazione del cristallino e la dissezione aortica come complicanza fatale.
Articolo a cura della redazione di Test Ammissione, che dal 2016 prepara medici al Concorso Nazionale SSM con manuali, simulazioni commentate e lezioni online.