Sindrome di Ehlers-Danlos: tipi e diagnosi per il SSM
24 Settembre 2026 · Mario Lomele
La sindrome di Ehlers-Danlos è il gruppo di connettivopatie ereditarie che il Concorso Nazionale SSM utilizza per verificare se il candidato conosce la biologia del collagene e sa collegarla alla clinica: cute iperestensibile e fragile, articolazioni ipermobili con lussazioni ricorrenti, cicatrici atrofiche e, nella forma più temibile, rotture spontanee di arterie e visceri. Non si tratta di una singola malattia ma di una famiglia di sindromi con geni, meccanismi e prognosi diversi, e la difficoltà delle domande sta proprio nel distinguere il sottotipo. In questo articolo presentiamo la sindrome in modo ordinato, con l’attenzione rivolta ai tre sottotipi che contano davvero per l’esame: classico, ipermobile e vascolare.
Che cos’è la sindrome di Ehlers-Danlos
La sindrome di Ehlers-Danlos è un gruppo eterogeneo di malattie ereditarie del tessuto connettivo caratterizzate da una combinazione variabile di iperestensibilità cutanea, ipermobilità articolare e fragilità dei tessuti, dovute a difetti nella sintesi, nella struttura o nella maturazione del collagene e delle proteine che con esso interagiscono. Il collagene è la proteina strutturale più abbondante dell’organismo e conferisce resistenza alla trazione a cute, tendini, legamenti, capsule articolari, pareti vascolari e visceri; quando è difettoso, questi tessuti diventano lassi, deformabili e fragili.
La classificazione internazionale del 2017 distingue tredici sottotipi in base alla clinica e al gene coinvolto. Per la pratica e per l’esame ne bastano tre: il tipo classico, con cute molto estensibile e cicatrici atrofiche, il tipo ipermobile, di gran lunga il più frequente e privo di un marcatore genetico noto, e il tipo vascolare, il più grave per le rotture arteriose e viscerali. Esistono inoltre forme più rare come la cifoscoliotica, l’artrocalasica, la dermatosparassi e la periodontale. Nel complesso la sindrome interessa circa una persona ogni cinquemila, con il tipo ipermobile responsabile della maggior parte dei casi.
Genetica e fisiopatologia
Il tipo classico è autosomico dominante ed è dovuto nella maggior parte dei casi a mutazioni di COL5A1 o COL5A2, i geni del collagene di tipo V, che regola il diametro e l’assemblaggio delle fibrille di collagene di tipo I nella cute e nei tendini. Il collagene V difettoso produce fibrille irregolari e disorganizzate, con conseguente estensibilità e fragilità della cute e delle articolazioni.
Il tipo vascolare è autosomico dominante ed è dovuto a mutazioni di COL3A1, il gene del collagene di tipo III, che è il costituente principale della parete dei vasi, dell’intestino e dell’utero. Le mutazioni sono in gran parte sostituzioni della glicina nella tripla elica, con effetto dominante negativo: il collagene mutato interferisce con quello normale e la parete di arterie e visceri diventa fragile. Circa la metà dei casi è dovuta a mutazioni de novo.
Il tipo ipermobile ha una trasmissione autosomica dominante nelle famiglie, ma il gene responsabile non è stato identificato e la diagnosi resta clinica; è probabile che si tratti di un gruppo eterogeneo. Il tipo cifoscoliotico è autosomico recessivo e nella maggior parte dei casi dipende da mutazioni di PLOD1, il gene della lisil-idrossilasi, l’enzima che idrossila la lisina del collagene consentendone i legami crociati; i tipi artrocalasico e dermatosparassi derivano rispettivamente da difetti del sito di taglio del procollagene I e della procollagene N-proteinasi, con accumulo di procollagene non processato. Questi dettagli enzimatici compaiono nelle domande più difficili.
Manifestazioni cliniche
Le manifestazioni cutanee sono il segno distintivo del tipo classico. La cute è iperestensibile, cioè si solleva in una plica ampia e poi torna in posizione, ha una consistenza vellutata e pastosa, ed è fragile: si lacera per traumi minimi, guarisce lentamente e forma cicatrici atrofiche, allargate, sottili e pigmentate, dette a carta di sigaretta, soprattutto sulla fronte, sulle ginocchia e sui gomiti, dove si osservano anche pseudotumori molluscoidi e noduli sottocutanei calcificati, gli sferoidi. Le ecchimosi sono facili e frequenti, con test della coagulazione normali.
Le manifestazioni articolari dominano il tipo ipermobile. L’ipermobilità si misura con il punteggio di Beighton, che assegna un punto per ciascuna di nove manovre: iperestensione del mignolo oltre novanta gradi, apposizione del pollice all’avambraccio, iperestensione del gomito e del ginocchio oltre dieci gradi, tutte bilaterali, e la capacità di appoggiare le palme a terra a ginocchia estese. Le conseguenze dell’ipermobilità sono le lussazioni e sublussazioni ricorrenti, soprattutto di spalla, rotula e articolazioni temporo-mandibolari, le distorsioni, il dolore muscoloscheletrico cronico, l’artrosi precoce, il piede piatto e la scoliosi. Il dolore cronico, l’affaticamento e i disturbi del sonno sono spesso invalidanti e si associano a disautonomia, con tachicardia posturale, e a sintomi gastrointestinali funzionali.
Il tipo vascolare ha un aspetto particolare: cute sottile e traslucida con vene visibili, soprattutto sul torace, volto caratteristico con occhi grandi, naso sottile, labbra sottili, orecchie senza lobo, aspetto invecchiato delle mani e dei piedi, acrogeria. L’ipermobilità è limitata alle piccole articolazioni e la cute non è particolarmente estensibile. Le manifestazioni che contano sono la rottura spontanea di arterie di medio calibro, la dissezione, gli aneurismi, la perforazione del colon, tipicamente il sigma, la rottura dell’utero gravido, il pneumotorace, la formazione di fistole carotido-cavernose. La sopravvivenza mediana è ridotta e la maggior parte dei pazienti presenta un evento maggiore entro i quarant’anni.
Il tipo cifoscoliotico si presenta con ipotonia neonatale grave, cifoscoliosi progressiva dalla nascita e fragilità della sclera con rischio di rottura del bulbo; l’artrocalasico con lussazione congenita bilaterale dell’anca; la dermatosparassi con cute estremamente lassa e ridondante.
Diagnosi
La diagnosi è clinica, basata sui criteri della classificazione del 2017 per ciascun sottotipo, e viene confermata dal test genetico quando il gene è noto. Nel tipo classico i criteri maggiori sono l’iperestensibilità cutanea con cicatrici atrofiche e l’ipermobilità generalizzata; nel tipo vascolare la storia familiare, la rottura arteriosa in giovane età, la perforazione del sigma senza malattia diverticolare, la rottura uterina e la fistola carotido-cavernosa spontanea, integrate dai criteri minori cutanei e facciali; il sequenziamento di COL3A1 conferma. Nel tipo ipermobile la diagnosi richiede l’ipermobilità generalizzata al punteggio di Beighton, l’assenza di fragilità cutanea rilevante, l’esclusione degli altri sottotipi e delle altre connettivopatie e la presenza di manifestazioni sistemiche o storia familiare; non esiste test di conferma. Nelle forme rare la biopsia cutanea con analisi biochimica del collagene e l’analisi delle urine per i legami crociati del collagene possono orientare, come nel tipo cifoscoliotico.
Gli esami strumentali sono guidati dal sottotipo: nel tipo vascolare l’imaging arterioso completo con angio-RM o angio-TC alla diagnosi e periodicamente, nel tipo classico e ipermobile l’ecocardiogramma per escludere dilatazione aortica e prolasso mitralico, le radiografie per la scoliosi e le lussazioni. I test della coagulazione sono normali e servono a escludere una diatesi emorragica come la malattia di von Willebrand.
Diagnosi differenziale
La differenziale principale è con la sindrome di Marfan, che condivide l’ipermobilità e la dilatazione aortica ma si distingue per l’habitus longilineo, l’ectopia lentis e il coinvolgimento della radice aortica anziché delle arterie di medio calibro. La sindrome di Loeys-Dietz presenta tortuosità arteriosa, ipertelorismo e ugola bifida. La cutis laxa si distingue perché la cute è lassa e pendula ma non elastica, cioè non torna in posizione. L’osteogenesi imperfetta ha fratture ricorrenti e sclere blu. Lo pseudoxantoma elastico ha papule gialle sulle pieghe e strie angioidi retiniche. Nel bambino con ecchimosi frequenti e cicatrici va esclusa una coagulopatia e va considerato con prudenza il maltrattamento. Nel paziente giovane con dolore articolare diffuso e affaticamento la differenziale include la fibromialgia e l’ipermobilità benigna, che secondo la classificazione attuale rientra nello spettro dei disturbi dell’ipermobilità. Nel tipo vascolare con rottura arteriosa la differenziale comprende la displasia fibromuscolare e la sindrome di Marfan.
Trattamento per principi
Non esiste terapia causale e la gestione è preventiva, sintomatica e multidisciplinare. Nel tipo classico e ipermobile i cardini sono la fisioterapia orientata al rafforzamento muscolare e alla propriocezione per stabilizzare le articolazioni, l’uso di tutori nelle attività a rischio, l’evitamento degli sport da contatto e delle attività che sollecitano le articolazioni, la gestione del dolore cronico con approccio multimodale e prudenza nell’uso degli oppioidi, il trattamento della disautonomia e dei sintomi gastrointestinali. La chirurgia ortopedica va valutata con cautela per la scarsa tenuta dei tessuti e la tendenza alla recidiva. Le ferite cutanee richiedono suture senza tensione, mantenute più a lungo del normale, e protezione delle zone esposte nei bambini.
Nel tipo vascolare la gestione è centrata sulla prevenzione degli eventi: il paziente deve evitare traumi, sport da contatto, sforzi isometrici, procedure invasive non indispensabili, arteriografie e colonscopie a meno di necessità stretta; la chirurgia va riservata alle situazioni salvavita per la fragilità dei tessuti e il rischio di sanguinamento; il celiprololo, un beta-bloccante con attività intrinseca, ha mostrato in uno studio una riduzione degli eventi arteriosi ed è impiegato in molti centri. Il paziente deve portare con sé una documentazione della diagnosi per le emergenze e la gravidanza va considerata ad alto rischio per la rottura uterina e arteriosa. In tutti i sottotipi la consulenza genetica e lo screening dei familiari sono parte della presa in carico.
Complicanze
Le complicanze del tipo classico e ipermobile sono le lussazioni ricorrenti con instabilità cronica, l’artrosi precoce, la scoliosi, il dolore cronico invalidante, la deiscenza delle ferite e delle suture chirurgiche, le ernie, il prolasso genitale e rettale, il prolasso mitralico e, meno spesso, la dilatazione aortica. In gravidanza aumentano il rischio di parto pretermine per rottura prematura delle membrane, le lacerazioni perineali e le emorragie post-partum. Le complicanze del tipo vascolare sono la rottura e la dissezione arteriosa, gli aneurismi, l’ictus emorragico, la fistola carotido-cavernosa, la perforazione intestinale con peritonite, la rottura uterina al terzo trimestre o al parto, il pneumotorace e l’emotorace. Nel tipo cifoscoliotico la rottura del bulbo oculare e l’insufficienza respiratoria da deformità toracica.
Come cade la sindrome di Ehlers-Danlos al concorso
La sindrome di Ehlers-Danlos compare al concorso in alcune forme ricorrenti. La prima è la domanda di biochimica e genetica che chiede quale tipo di collagene sia difettoso nel tipo vascolare, cioè il collagene di tipo III codificato da COL3A1, oppure nel tipo classico, il collagene di tipo V, oppure quale enzima sia deficitario nel tipo cifoscoliotico, la lisil-idrossilasi. La seconda è la vignetta clinica del giovane con cute iperestensibile, cicatrici atrofiche a carta di sigaretta e lussazioni ricorrenti, in cui si chiede la diagnosi più probabile, con la sindrome di Marfan e la cutis laxa tra i distrattori.
La terza forma è la domanda sul sottotipo più pericoloso: un paziente giovane con cute sottile e traslucida, acrogeria, che presenta una perforazione del sigma senza diverticoli o una rottura arteriosa spontanea, e si chiede di riconoscere il tipo vascolare o di indicare quale procedura è da evitare. La quarta riguarda la semeiologia: che cosa misura il punteggio di Beighton e quali manovre comprende. La quinta è la differenziale con la sindrome di Marfan, con l’ectopia lentis e l’habitus longilineo come chiavi, oppure la domanda sulle ecchimosi con coagulazione normale in un bambino, dove la risposta corretta richiede di pensare a una connettivopatia. Le simulazioni commentate disponibili sulla Piattaforma Accademia allenano proprio a distinguere i sottotipi in base a pochi indizi; per il quadro delle lussazioni ricorrenti è utile anche l’articolo sulla lussazione di spalla.
In sintesi
La sindrome di Ehlers-Danlos è un gruppo di connettivopatie ereditarie da difetti del collagene e delle proteine che lo processano, caratterizzate da iperestensibilità cutanea, ipermobilità articolare e fragilità dei tessuti. Il tipo classico dipende dal collagene V, il tipo vascolare dal collagene III, il tipo ipermobile non ha un gene noto e il tipo cifoscoliotico dalla lisil-idrossilasi. La diagnosi è clinica secondo la classificazione del 2017, con conferma genetica quando possibile. Il tipo vascolare è il più grave per le rotture arteriose, intestinali e uterine e richiede di evitare traumi e procedure invasive. Al concorso contano il tipo di collagene per ciascun sottotipo, le cicatrici a carta di sigaretta, il punteggio di Beighton e la differenziale con la sindrome di Marfan.
Articolo a cura della redazione di Test Ammissione, che dal 2016 prepara medici al Concorso Nazionale SSM con manuali, simulazioni commentate e lezioni online.