Malattia di von Willebrand: guida per il concorso SSM
22 Settembre 2026 · Mario Lomele
La malattia di von Willebrand è la più comune malattia emorragica ereditaria e, nello stesso tempo, una delle più sottodiagnosticate: molte persone convivono per anni con epistassi ricorrenti, mestruazioni abbondanti o sanguinamenti prolungati dopo estrazioni dentarie senza che nessuno colleghi questi episodi a un difetto dell’emostasi. Per chi prepara il concorso SSM l’argomento è prezioso perché mette insieme fisiologia dell’emostasi primaria, interpretazione dei test coagulativi e diagnosi differenziale con l’emofilia e le piastrinopatie, cioè esattamente il tipo di ragionamento che i quesiti di ematologia richiedono. In questo articolo la affrontiamo con ordine, dalla definizione alle forme tipiche di domanda.
Che cos’è la malattia di von Willebrand
La malattia di von Willebrand è una coagulopatia ereditaria dovuta a un difetto quantitativo o qualitativo del fattore di von Willebrand (VWF), una grande glicoproteina multimerica prodotta dalle cellule endoteliali e dai megacariociti. Il VWF svolge due funzioni distinte: media l’adesione delle piastrine al collagene sottoendoteliale esposto in caso di lesione vascolare, legandosi alla glicoproteina Ib piastrinica, e trasporta nel plasma il fattore VIII, proteggendolo dalla degradazione proteolitica e prolungandone l’emivita. Ne consegue che un difetto del VWF compromette prima di tutto l’emostasi primaria, ma quando è grave riduce anche il fattore VIII circolante, aggiungendo un difetto dell’emostasi secondaria.
La prevalenza del difetto di laboratorio è stimata intorno all’uno per cento della popolazione, ma le forme clinicamente rilevanti sono molto più rare. A differenza dell’emofilia, che è legata al cromosoma X e colpisce quasi esclusivamente i maschi, la malattia di von Willebrand è a trasmissione autosomica e interessa entrambi i sessi, con una maggiore evidenza clinica nelle donne per via del sanguinamento mestruale e del parto.
Classificazione e fisiopatologia
La classificazione internazionale distingue tre tipi principali. Il tipo 1, che rappresenta la grande maggioranza dei casi, è un difetto quantitativo parziale: il VWF è strutturalmente normale ma ridotto in quantità, la trasmissione è autosomica dominante e il fenotipo è in genere lieve o moderato. Il tipo 2 è un difetto qualitativo, in cui la proteina è presente in quantità quasi normale ma funziona male, e si suddivide in quattro sottotipi. Nel tipo 2A mancano i multimeri ad alto peso molecolare, che sono quelli più efficaci nell’adesione piastrinica. Nel tipo 2B una mutazione con “guadagno di funzione” aumenta l’affinità del VWF per la glicoproteina Ib: i multimeri grandi si legano spontaneamente alle piastrine e vengono rimossi dal circolo insieme a esse, con conseguente piastrinopenia lieve che peggiora in gravidanza o sotto stress. Nel tipo 2M la funzione di legame alle piastrine è ridotta ma i multimeri sono conservati. Nel tipo 2N, detto anche variante Normandia, è alterato il sito di legame per il fattore VIII: il VWF non lo protegge, il fattore VIII scende e il quadro imita l’emofilia A lieve, con la differenza che colpisce anche le donne e ha trasmissione autosomica recessiva. Il tipo 3, il più raro e grave, è l’assenza pressoché totale di VWF, con trasmissione autosomica recessiva, fattore VIII molto ridotto e sanguinamenti anche articolari e muscolari come nell’emofilia grave.
Accanto alle forme ereditarie esiste la sindrome di von Willebrand acquisita, che compare in età adulta senza storia familiare in associazione a gammopatie monoclonali, malattie linfoproliferative, ipotiroidismo, valvulopatie con elevato stress di taglio come la stenosi aortica severa e alcune neoplasie mieloproliferative con piastrinosi marcata. Il meccanismo varia: autoanticorpi, adsorbimento del VWF sulle cellule tumorali o sulle piastrine, oppure proteolisi eccessiva dei multimeri grandi nel flusso turbolento.
Presentazione clinica
Il sanguinamento è quello tipico dei difetti dell’emostasi primaria: mucocutaneo, superficiale, precoce. I sintomi più frequenti sono le epistassi ricorrenti e prolungate, la facilità alle ecchimosi, il sanguinamento gengivale, la menorragia, che nelle donne è spesso il sintomo di esordio e la causa di un’anemia sideropenica altrimenti inspiegata, e le emorragie prolungate dopo estrazioni dentarie, tonsillectomia o piccoli interventi. Il sanguinamento post-partum può essere tardivo, perché i livelli di VWF, che aumentano fisiologicamente in gravidanza, crollano nelle settimane successive al parto. Gli emartri e gli ematomi muscolari profondi, tipici dell’emofilia, sono rari e si osservano solo nel tipo 3 o nelle forme con fattore VIII molto ridotto. Un elemento anamnestico importante è la familiarità per sanguinamenti “facili” in parenti di entrambi i sessi.
La gravità clinica è variabile e non sempre proporzionata ai valori di laboratorio; per questo sono stati sviluppati questionari standardizzati che quantificano la storia emorragica e aiutano a decidere chi sottoporre agli accertamenti.
Diagnosi
La diagnosi procede per tappe. Gli esami di primo livello mostrano un profilo quasi caratteristico: conta piastrinica normale (salvo nel tipo 2B), tempo di protrombina normale, tempo di tromboplastina parziale attivata normale o allungato in proporzione alla riduzione del fattore VIII. Il tempo di emorragia, oggi poco usato, risulta allungato; in sua vece i sistemi di analisi della funzione piastrinica in vitro danno risultati alterati nella maggior parte dei casi. Il passaggio decisivo è il dosaggio specifico: l’antigene del VWF, che misura la quantità di proteina; l’attività del VWF, misurata storicamente come cofattore ristocetinico o con test più moderni di legame alla glicoproteina Ib, che ne misura la funzione; e il dosaggio del fattore VIII coagulante.
Il rapporto tra attività e antigene orienta il tipo: nel tipo 1 antigene e attività sono ridotti in modo proporzionale e il rapporto è conservato; nel tipo 2 l’attività è ridotta molto più dell’antigene e il rapporto scende sotto una soglia convenzionale; nel tipo 3 entrambi sono praticamente assenti. L’analisi dei multimeri in elettroforesi permette di distinguere il 2A e il 2B, in cui mancano i multimeri grandi, dal 2M, in cui sono conservati. Il test di aggregazione piastrinica indotta da ristocetina a basse dosi identifica il 2B, nel quale l’aggregazione è paradossalmente aumentata. Il test di legame del VWF al fattore VIII svela il 2N. È importante ricordare che il VWF è una proteina di fase acuta: infezioni, stress, esercizio fisico, estrogeni e gravidanza ne aumentano i livelli e possono mascherare un tipo 1 lieve, per cui i dosaggi vanno ripetuti in condizioni basali. Inoltre le persone di gruppo sanguigno 0 hanno fisiologicamente valori più bassi, un dettaglio che il concorso ama chiedere.
Diagnosi differenziale
Il primo confronto è con l’emofilia A: entrambe possono avere aPTT allungato e fattore VIII ridotto, ma nell’emofilia il VWF è normale, il sanguinamento è profondo e articolare e la trasmissione è legata all’X. Il tipo 2N è il caso limite in cui solo il test di legame VWF-fattore VIII risolve il dubbio, e va sospettato quando una “emofilia A” compare in una donna o non risponde come atteso ai concentrati di fattore VIII. Il secondo confronto è con le piastrinopatie ereditarie, in particolare la sindrome di Bernard-Soulier, in cui manca la glicoproteina Ib: l’aggregazione alla ristocetina è assente, ma il VWF è normale e le piastrine sono grandi e ridotte di numero. La tromboastenia di Glanzmann si distingue perché l’aggregazione manca con tutti gli agonisti tranne la ristocetina. Va poi esclusa la trombocitopenia immune quando il tipo 2B si presenta con piastrine basse, e vanno considerati i difetti acquisiti da farmaci antiaggreganti, l’insufficienza renale e l’uremia. Nella pratica, molte diagnosi tardive dipendono dal non aver pensato alla malattia in una giovane donna con menorragia e anemia sideropenica.
Terapia: i principi
Il trattamento si basa su tre strumenti, scelti secondo il tipo di malattia e la gravità dell’evento emorragico o della procedura da affrontare. Il primo è la desmopressina, un analogo sintetico della vasopressina che stimola il rilascio di VWF e fattore VIII dai depositi endoteliali: è efficace nel tipo 1 e in parte dei tipi 2A e 2M, inutile nel tipo 3, che non ha depositi da mobilizzare, e controindicata nel tipo 2B, perché il rilascio di VWF anomalo peggiora la piastrinopenia. Prima dell’uso clinico si esegue un test di risposta, e si tiene conto della tachifilassi e del rischio di iponatriemia da ritenzione idrica, soprattutto nei bambini e negli anziani. Il secondo strumento è la terapia sostitutiva con concentrati plasmaderivati contenenti VWF e fattore VIII o con VWF ricombinante, indicata nel tipo 3, nel tipo 2B, nei non responsivi alla desmopressina e nelle emorragie maggiori o negli interventi importanti. Il terzo è rappresentato dai farmaci antifibrinolitici, utili da soli nei sanguinamenti mucosi minori e in associazione negli altri casi, con attenzione a non usarli nelle ematurie. Nelle donne con menorragia trovano spazio anche i contraccettivi ormonali. Vanno evitati i farmaci antiaggreganti e i FANS. Nella sindrome acquisita la priorità è il trattamento della condizione di base.
Complicanze
La complicanza più comune è l’anemia sideropenica da perdite croniche, soprattutto mestruali e gastrointestinali. Nelle forme gravi e nel tipo 3 gli emartri ripetuti possono causare artropatia cronica, come nell’emofilia. Le emorragie post-chirurgiche e post-partum sono i momenti di maggior rischio se la malattia non è nota o non è stata preparata adeguatamente. Nel tipo 3 l’esposizione ai concentrati può indurre alloanticorpi anti-VWF, un evento raro ma grave che rende inefficace la terapia sostitutiva e può causare reazioni anafilattiche. Esiste infine un’associazione, nota da tempo, tra malattia di von Willebrand e angiodisplasie gastrointestinali, causa di sanguinamenti occulti difficili da controllare.
Come cade la malattia di von Willebrand al concorso
Nel concorso la malattia di von Willebrand compare con alcune forme ricorrenti. La più classica è il caso clinico con giovane donna, epistassi ed ecchimosi, menorragia, familiarità per sanguinamenti e aPTT lievemente allungato con piastrine e PT normali: la domanda chiede la diagnosi più probabile oppure l’esame che la conferma. Una seconda forma è il quesito di fisiologia: qual è la funzione del VWF, quale glicoproteina piastrinica lega, quale fattore trasporta. Una terza forma riguarda la terapia, con la domanda su quale tipo non risponde o è controindicato alla desmopressina, e la risposta attesa è il tipo 3 per l’inefficacia e il tipo 2B per la piastrinopenia. Una quarta forma è la diagnosi differenziale con l’emofilia A o con la sindrome di Bernard-Soulier, chiedendo il test che le distingue. Infine può essere proposta la sindrome acquisita in un paziente con stenosi aortica o gammopatia. Le simulazioni commentate della Piattaforma Accademia ripropongono proprio questi schemi con la spiegazione del ragionamento, ed è utile abbinarle alla lettura dell’articolo sulla coagulazione intravascolare disseminata per completare il quadro dei difetti dell’emostasi che il concorso richiede.
In sintesi
La malattia di von Willebrand è il più frequente difetto emorragico ereditario, a trasmissione autosomica, dovuto a carenza quantitativa (tipo 1 e tipo 3) o qualitativa (tipo 2) di una proteina che fa aderire le piastrine al sottoendotelio e trasporta il fattore VIII. Clinicamente dà sanguinamenti mucocutanei, la diagnosi si fonda su antigene, attività e fattore VIII con l’analisi dei multimeri per i sottotipi, e la terapia utilizza desmopressina, concentrati e antifibrinolitici secondo il tipo. Ricordare che il tipo 2B ha piastrinopenia e non tollera la desmopressina, che il tipo 2N imita l’emofilia e che il gruppo 0 ha valori più bassi permette di rispondere senza esitazioni alla maggior parte delle domande del concorso.
Articolo a cura della redazione di Test Ammissione, che dal 2016 prepara medici al Concorso Nazionale SSM con manuali, simulazioni commentate e lezioni online.