Deficit di alfa-1 antitripsina: enfisema e fegato per il SSM
24 Settembre 2026 · Mario Lomele
Il deficit di alfa-1 antitripsina è la malattia genetica che lega insieme due organi apparentemente lontani, il polmone e il fegato, e per questo compare con regolarità nelle domande di medicina interna, pneumologia e gastroenterologia del Concorso Nazionale SSM. L’associazione tra enfisema panlobulare a esordio precoce nelle basi polmonari e epatopatia cronica, soprattutto in un paziente giovane e non fumatore o poco fumatore, è uno dei quadri che la commissione ama proporre, perché richiede di ricordare una fisiopatologia precisa e un meccanismo di danno diverso nei due organi. In questo articolo affrontiamo la malattia in modo ordinato, dalla proteina al trattamento, e chiudiamo con le forme tipiche di domanda.
Che cos’è il deficit di alfa-1 antitripsina
L’alfa-1 antitripsina è una glicoproteina prodotta principalmente dal fegato e appartenente alla famiglia delle serpine, gli inibitori delle serin-proteasi. La sua funzione principale è inibire l’elastasi neutrofila, un enzima liberato dai neutrofili durante l’infiammazione che degrada l’elastina e altre componenti della matrice extracellulare. Nel polmone, dove l’elastina è indispensabile per il ritorno elastico degli alveoli, l’alfa-1 antitripsina rappresenta la principale difesa contro la digestione proteolitica del parenchima.
Il deficit di alfa-1 antitripsina è una condizione ereditaria in cui la proteina circolante è ridotta in quantità o alterata in funzione, con il risultato che l’elastasi neutrofila agisce senza controllo. È una delle malattie genetiche più frequenti nella popolazione di origine europea, ma è ampiamente sottodiagnosticata perché il suo quadro clinico viene facilmente confuso con la comune broncopneumopatia cronica ostruttiva da fumo. Per questo le linee guida raccomandano di dosare l’alfa-1 antitripsina almeno una volta in ogni paziente con diagnosi di BPCO, indipendentemente dall’età e dall’esposizione al fumo.
Genetica e fisiopatologia
Il gene che codifica l’alfa-1 antitripsina si chiama SERPINA1 e si trova sul cromosoma 14. La trasmissione viene descritta come autosomica codominante, perché entrambi gli alleli si esprimono e contribuiscono al livello sierico della proteina. Gli alleli sono classificati con il sistema Pi, che sta per inibitore delle proteasi, in base alla mobilità elettroforetica della proteina. L’allele normale è chiamato M, e il genotipo della popolazione sana è PiMM. Gli alleli patologici più importanti sono S e Z: l’allele S determina una riduzione moderata dei livelli, l’allele Z una riduzione grave. Il genotipo PiZZ è quello associato alla malattia clinicamente conclamata, con livelli sierici che si aggirano intorno al 10-15 per cento del normale; i genotipi PiMZ e PiSZ comportano un rischio intermedio, che diventa clinicamente rilevante soprattutto in presenza di fumo. Esistono anche rari alleli nulli, in cui la proteina non viene prodotta affatto.
Il meccanismo di danno è diverso nei due organi, e questa distinzione è il cuore delle domande di fisiopatologia. Nel polmone il danno deriva da una carenza: l’alfa-1 antitripsina circolante è insufficiente e l’elastasi neutrofila, particolarmente attiva nei fumatori per il richiamo di neutrofili e per l’inattivazione ossidativa della poca antitripsina residua, distrugge le pareti alveolari e produce enfisema. Nel fegato il danno deriva invece da un accumulo: la proteina Z, a causa di una sostituzione aminoacidica, si ripiega in modo anomalo e polimerizza nel reticolo endoplasmatico degli epatociti, dove forma inclusioni che risultano positive alla colorazione PAS e resistenti alla diastasi. L’accumulo intracellulare innesca stress del reticolo, apoptosi, infiammazione e fibrosi. Per questo motivo gli alleli nulli, che non producono proteina, causano enfisema ma non epatopatia, mentre l’allele Z causa entrambe: è una delle nozioni più chieste.
Manifestazioni cliniche
La manifestazione polmonare è l’enfisema, con le caratteristiche che lo distinguono dall’enfisema del fumatore. È tipicamente panlobulare o panacinare, cioè coinvolge l’intero acino in modo uniforme, mentre l’enfisema da fumo è prevalentemente centrolobulare; predilige le basi polmonari, mentre quello da fumo interessa soprattutto gli apici; esordisce precocemente, spesso tra i trenta e i quarantacinque anni nei soggetti PiZZ fumatori e un decennio o due più tardi nei non fumatori. I sintomi sono quelli della malattia ostruttiva: dispnea progressiva da sforzo, tosse, riacutizzazioni, sibili. Le bronchiectasie possono associarsi, e l’asma di difficile controllo è un’altra possibile presentazione.
La manifestazione epatica varia con l’età. Nel neonato il deficit di alfa-1 antitripsina è una delle cause più importanti di colestasi neonatale: ittero prolungato, feci acoliche, urine ipercromiche e transaminasi elevate, che nella maggior parte dei casi si risolvono spontaneamente nei primi mesi ma in una minoranza evolvono verso la cirrosi infantile. Nell’adulto la malattia si manifesta come epatite cronica, come cirrosi criptogenetica o direttamente con le sue complicanze; il rischio di cirrosi nei PiZZ aumenta con l’età ed è associato a un rischio significativo di carcinoma epatocellulare, che può insorgere anche in assenza di cirrosi conclamata. Il paziente con genotipo Z e cirrosi merita quindi sorveglianza per l’epatocarcinoma come qualunque altro cirrotico; il quadro complessivo di scompenso è quello descritto nell’articolo sulla cirrosi epatica.
Esistono manifestazioni meno note ma tipiche delle domande “di dettaglio”: la pannicolite necrotizzante, con noduli sottocutanei dolenti che possono ulcerarsi, e l’associazione con alcune vasculiti ANCA-associate, in particolare la granulomatosi con poliangioite, per la quale l’allele Z rappresenta un fattore di rischio.
Diagnosi
Il primo passo è il dosaggio quantitativo dell’alfa-1 antitripsina nel siero. Va ricordato che si tratta di una proteina di fase acuta, per cui i livelli possono risultare falsamente normali in corso di infiammazione, infezione, gravidanza o terapia estrogenica; un valore normale in un paziente con forte sospetto clinico non esclude il deficit e va interpretato insieme alla proteina C reattiva. All’elettroforesi delle proteine sieriche una riduzione o l’assenza della banda alfa-1 è un indizio indiretto che può far emergere il sospetto per caso, e questa è una domanda che ricorre.
La conferma si ottiene con la fenotipizzazione, cioè l’analisi della proteina con isoelettrofocalizzazione, oppure con la genotipizzazione, che identifica direttamente gli alleli S e Z e, con il sequenziamento, gli alleli rari. Nel polmone la spirometria documenta un’ostruzione non completamente reversibile con riduzione del rapporto FEV1/FVC, la diffusione del monossido di carbonio è ridotta in proporzione all’enfisema e la TC del torace ad alta risoluzione mostra la distribuzione basale e panlobulare del danno. Nel fegato si eseguono gli esami di funzionalità epatica, l’ecografia, l’elastografia per stimare la fibrosi e, nei casi selezionati, la biopsia, che mostra i tipici globuli PAS-positivi diastasi-resistenti negli epatociti periportali.
Diagnosi differenziale
Sul versante polmonare la diagnosi differenziale principale è con la BPCO da fumo, e i tre criteri che devono far sospettare il deficit sono l’esordio precoce, la distribuzione basale dell’enfisema e la sproporzione tra la gravità del quadro e l’esposizione al fumo. Vanno considerate anche l’asma bronchiale di difficile controllo, le bronchiectasie di altra origine e, nei giovani, la fibrosi cistica. Sul versante epatico la differenziale comprende le epatiti virali, l’epatite autoimmune, la steatoepatite, l’emocromatosi e la malattia di Wilson, che con il deficit di alfa-1 antitripsina condivide l’esordio giovanile e la natura genetica. Nel neonato con colestasi occorre escludere l’atresia delle vie biliari, che ha un’urgenza chirurgica, e le altre cause metaboliche e infettive di ittero colestatico.
Trattamento per principi
La misura più importante in assoluto è l’astensione dal fumo, attiva e passiva, perché il fumo accelera in modo drammatico la perdita di funzione polmonare nei soggetti carenti. Segue la prevenzione delle infezioni respiratorie con le vaccinazioni raccomandate e il trattamento tempestivo delle riacutizzazioni. La terapia della componente ostruttiva è quella della BPCO, con broncodilatatori, riabilitazione respiratoria e ossigenoterapia quando indicata.
La terapia specifica è la terapia sostitutiva, detta anche di aumento, con alfa-1 antitripsina purificata da plasma umano, somministrata per via endovenosa a cadenza settimanale. Il suo obiettivo è mantenere i livelli sierici sopra una soglia protettiva e rallentare la progressione dell’enfisema; è indicata nei pazienti con deficit grave e ostruzione documentata, in genere non fumatori o ex fumatori, e non ha alcun effetto sulla malattia epatica, dato che questa dipende dall’accumulo intracellulare della proteina anomala e non dalla carenza circolante. Anche questa è una distinzione che le domande sfruttano spesso.
Per la malattia epatica non esiste terapia specifica: si trattano le complicanze della cirrosi e si sorveglia l’epatocarcinoma. Il trapianto di fegato, indicato nella malattia epatica terminale, corregge anche il difetto sistemico, perché il fegato trapiantato produce alfa-1 antitripsina normale. Il trapianto di polmone è un’opzione nell’enfisema avanzato. La chirurgia di riduzione del volume polmonare ha risultati meno favorevoli rispetto all’enfisema apicale da fumo, proprio per la distribuzione basale della malattia.
Complicanze
Le complicanze polmonari sono l’insufficienza respiratoria cronica, il cuore polmonare da ipertensione polmonare secondaria, il pneumotorace spontaneo e le riacutizzazioni infettive ripetute. Le complicanze epatiche sono quelle della cirrosi, con ipertensione portale, ascite, varici, encefalopatia e carcinoma epatocellulare. Nel neonato la colestasi può evolvere in cirrosi precoce con necessità di trapianto in età pediatrica. La pannicolite e le vasculiti sono complicanze rare ma caratteristiche.
Come cade il deficit di alfa-1 antitripsina al concorso
Il deficit di alfa-1 antitripsina si presenta nelle prove del concorso in cinque forme ricorrenti. La prima è la vignetta del paziente giovane, spesso poco o per nulla fumatore, con enfisema alle basi e alterazioni degli enzimi epatici: si chiede la diagnosi più probabile o l’esame da richiedere per primo, cioè il dosaggio sierico dell’alfa-1 antitripsina. La seconda è la domanda di anatomia patologica sul tipo di enfisema: la risposta corretta è panlobulare, o panacinare, a prevalenza basale, in contrasto con il centrolobulare apicale del fumatore.
La terza forma verte sulla fisiopatologia e chiede perché il fegato si ammala: bisogna ricordare l’accumulo di proteina Z polimerizzata nel reticolo endoplasmatico, le inclusioni PAS-positive diastasi-resistenti e il fatto che gli alleli nulli non causano epatopatia. La quarta riguarda la genetica: gene SERPINA1, cromosoma 14, trasmissione codominante, genotipo PiZZ come forma grave, il ruolo del fumo nei genotipi intermedi. La quinta riguarda la terapia e i suoi limiti: la terapia sostitutiva endovenosa rallenta l’enfisema ma non agisce sul fegato, l’astensione dal fumo è la misura più efficace, il trapianto epatico cura anche il deficit sistemico. Fissare queste associazioni con simulazioni commentate sulla Piattaforma Accademia aiuta a rispondere in pochi secondi, e ripassare le prove degli anni precedenti mostra quanto spesso la domanda ricorra insieme a quelle sulla BPCO.
In sintesi
Il deficit di alfa-1 antitripsina è una malattia genetica codominante del gene SERPINA1 sul cromosoma 14 in cui la carenza dell’inibitore dell’elastasi neutrofila causa enfisema panlobulare basale a esordio precoce, mentre l’accumulo della proteina Z anomala negli epatociti causa colestasi neonatale, cirrosi ed epatocarcinoma. La diagnosi si fonda sul dosaggio sierico, sull’elettroforesi con banda alfa-1 ridotta e sulla fenotipizzazione o genotipizzazione. Il trattamento si basa sull’astensione dal fumo, sulla gestione della BPCO, sulla terapia sostitutiva per il polmone e sul trapianto negli stadi terminali. Al concorso conta ricordare il tipo di enfisema, il doppio meccanismo di danno e i limiti della terapia sostitutiva.
Articolo a cura della redazione di Test Ammissione, che dal 2016 prepara medici al Concorso Nazionale SSM con manuali, simulazioni commentate e lezioni online.