Malattia di Wilson: sintomi, diagnosi e terapia per il SSM
24 Settembre 2026 · Mario Lomele
La malattia di Wilson è una delle poche patologie genetiche del metabolismo che il medico deve saper riconoscere in fretta, perché è una delle rare cause di cirrosi e di disturbo del movimento nel giovane che si possono trattare con efficacia. Nella preparazione al Concorso Nazionale SSM occupa un posto stabile tra gli argomenti di medicina interna, gastroenterologia e neurologia: la combinazione di epatopatia, sintomi extrapiramidali e anello di Kayser-Fleischer è uno di quei quadri “da quiz” che il candidato deve avere in memoria insieme al ragionamento che lo sostiene. In questo articolo ripercorriamo la malattia dalla genetica alla terapia, con l’attenzione rivolta al modo in cui viene chiesta nelle prove.
Che cos’è la malattia di Wilson
La malattia di Wilson, chiamata anche degenerazione epatolenticolare, è una patologia ereditaria a trasmissione autosomica recessiva caratterizzata da un accumulo progressivo di rame nei tessuti, in particolare nel fegato, nel cervello, nella cornea e nel rene. Il difetto riguarda l’escrezione biliare del rame: l’organismo continua ad assorbire il metallo con la dieta, ma non riesce a eliminarlo, e il rame in eccesso finisce per depositarsi e danneggiare gli organi. È una malattia rara, ma non rarissima, e soprattutto è presente in modo sproporzionato nelle domande d’esame perché rappresenta un modello di ragionamento clinico completo: un giovane con epatopatia inspiegata o con sintomi neuropsichiatrici atipici deve sempre far pensare a questa diagnosi.
L’età di esordio è tipicamente compresa tra l’infanzia e la giovane età adulta. Nei bambini e negli adolescenti prevalgono le manifestazioni epatiche, mentre nei pazienti che si presentano dopo i vent’anni prevalgono quelle neurologiche e psichiatriche. Questa distribuzione per età è una delle nozioni più chieste.
Genetica e fisiopatologia
Il gene responsabile è ATP7B, localizzato sul cromosoma 13, che codifica una ATPasi di tipo P trasportatrice di rame espressa soprattutto negli epatociti. La proteina svolge due funzioni fondamentali: incorpora il rame nell’apoceruloplasmina per formare la ceruloplasmina, che è la principale proteina di trasporto del rame nel sangue, e trasporta il rame in eccesso nella bile per l’eliminazione. Quando ATP7B è difettosa, entrambe le funzioni vengono meno.
La conseguenza è duplice. Da un lato la ceruloplasmina non viene caricata correttamente di rame e l’apoceruloplasmina, instabile, viene degradata rapidamente: per questo la ceruloplasmina sierica risulta bassa nella maggior parte dei pazienti. Dall’altro il rame non viene escreto nella bile e si accumula negli epatociti, dove esercita un effetto tossico attraverso stress ossidativo e danno mitocondriale. Quando la capacità di deposito del fegato viene superata, il rame libero, non legato alla ceruloplasmina, passa in circolo e si deposita nei gangli della base, nella cornea, nel rene e in altri tessuti. Il rame libero circolante spiega anche l’aumento dell’escrezione urinaria di rame, che è uno degli esami diagnostici cardine.
Sono note centinaia di mutazioni diverse di ATP7B; molti pazienti sono eterozigoti composti, cioè portano due mutazioni diverse sui due alleli. Questa eterogeneità genetica spiega la variabilità del fenotipo e rende il test genetico utile soprattutto per lo screening dei familiari, una volta identificate le mutazioni del caso indice.
Manifestazioni cliniche
Le manifestazioni epatiche sono le più precoci e le più varie. La malattia di Wilson può presentarsi come rialzo asintomatico delle transaminasi scoperto per caso, come epatite acuta, come epatite cronica indistinguibile da un’epatite autoimmune, come cirrosi già costituita con le sue complicanze, oppure come insufficienza epatica acuta. Quest’ultima forma è particolarmente insidiosa: si accompagna spesso ad anemia emolitica Coombs-negativa, perché il rame rilasciato in massa dagli epatociti in necrosi danneggia i globuli rossi, e a valori di fosfatasi alcalina sproporzionatamente bassi rispetto alla bilirubina. Un’insufficienza epatica fulminante in un giovane con emolisi non immune è un quadro che deve far porre subito il sospetto di Wilson, anche perché in questo contesto la terapia chelante non basta e il paziente va avviato al trapianto. Per il quadro generale della cirrosi rimandiamo all’articolo dedicato alla cirrosi epatica.
Le manifestazioni neurologiche derivano dal deposito di rame nei gangli della base, in particolare nel putamen e nel nucleo lenticolare, da cui il nome di degenerazione epatolenticolare. Il quadro è extrapiramidale: tremore, che può essere a riposo, posturale o intenzionale e talvolta ha la caratteristica grossolanità del cosiddetto tremore “a battito d’ali”, distonia, rigidità, bradicinesia, disartria e disfagia, alterazioni della scrittura e della marcia, scialorrea. Il parkinsonismo giovanile è una delle presentazioni più tipiche e la diagnosi differenziale con il morbo di Parkinson si impone in ogni paziente con sintomi extrapiramidali sotto i quarant’anni.
Le manifestazioni psichiatriche sono frequenti e spesso precedono quelle neurologiche: alterazioni della personalità, irritabilità, calo del rendimento scolastico, depressione, disturbi del comportamento fino a quadri psicotici. Non è raro che un paziente venga trattato per anni per un disturbo psichiatrico prima che la diagnosi venga posta.
L’anello di Kayser-Fleischer è un deposito di rame nella membrana di Descemet, alla periferia della cornea, che appare come un anello bruno-verdastro. È presente nella quasi totalità dei pazienti con manifestazioni neurologiche, ma può mancare in quelli con sola epatopatia; si vede spesso a occhio nudo, ma la conferma richiede l’esame con lampada a fessura. Altre manifestazioni sono l’interessamento renale con tubulopatia e ipercalciuria, l’osteoporosi e le artropatie, le alterazioni cardiache e le anomalie mestruali.
Diagnosi
La diagnosi si fonda sulla combinazione di dati clinici e di laboratorio. Il primo esame da richiedere è la ceruloplasmina sierica, che è ridotta nella grande maggioranza dei casi; il valore da solo non è sufficiente, perché la ceruloplasmina è una proteina di fase acuta e può risultare falsamente normale in corso di infiammazione, gravidanza o terapia estrogenica, mentre può essere bassa in altre condizioni come le gravi malnutrizioni, le enteropatie proteino-disperdenti e l’insufficienza epatica di qualunque origine.
Il secondo esame cardine è la cupruria delle 24 ore, che risulta aumentata per l’eccesso di rame libero filtrato dal rene. La rameria totale, al contrario di quanto si potrebbe pensare, è spesso bassa, perché la maggior parte del rame sierico è normalmente legato alla ceruloplasmina, che è ridotta; il rame libero, calcolato sottraendo dal rame totale la quota legata alla ceruloplasmina, è invece elevato. Questo apparente paradosso è una domanda classica.
L’esame con lampada a fessura per la ricerca dell’anello di Kayser-Fleischer, la biopsia epatica con dosaggio del rame nel tessuto secco, che rappresenta il gold standard, e il test genetico completano l’iter. Nei casi dubbi esistono sistemi a punteggio che integrano tutti questi elementi. La risonanza magnetica dell’encefalo può mostrare alterazioni di segnale nei gangli della base e nel tronco; il segno “della faccia del panda gigante” a livello mesencefalico è suggestivo. È importante ricordare che lo screening dei fratelli e delle sorelle del paziente è obbligatorio, dato che il rischio per ciascuno di essere malato è del 25 per cento.
Diagnosi differenziale
La malattia di Wilson entra nella diagnosi differenziale di qualunque epatopatia cronica del giovane. Vanno escluse le epatiti virali, l’epatite autoimmune, con la quale può condividere l’ipergammaglobulinemia e persino la positività di alcuni autoanticorpi, la steatoepatite non alcolica, l’emocromatosi, che è l’altra grande malattia da accumulo di metalli ma colpisce in genere l’adulto di mezza età con ferro e ferritina elevati, e il deficit di alfa-1 antitripsina.
Sul versante neurologico la differenziale comprende il parkinsonismo giovanile, le distonie primarie, la corea di Huntington, il tremore essenziale, la sclerosi multipla e le encefalopatie tossiche. Sul versante psichiatrico, l’esordio di un disturbo dell’umore o di una psicosi in un giovane con segni neurologici sfumati o con alterazioni epatiche deve far richiedere la ceruloplasmina. Nel quadro di insufficienza epatica acuta con emolisi occorre pensare anche alle intossicazioni e alle emolisi immuni, ma il test di Coombs negativo orienta verso Wilson.
Trattamento per principi
La terapia della malattia di Wilson si basa su tre pilastri: ridurre l’apporto di rame, rimuovere il rame accumulato e impedire che ne venga assorbito altro. Il trattamento è per tutta la vita e la sua sospensione può portare a un peggioramento rapido e talvolta irreversibile, fino all’insufficienza epatica fulminante.
I farmaci chelanti, come la penicillamina e la trientina, legano il rame e ne favoriscono l’eliminazione urinaria; sono i farmaci di prima scelta nella fase iniziale nei pazienti sintomatici. La penicillamina ha molti effetti collaterali, tra cui reazioni di ipersensibilità, sindrome nefrosica, citopenie e patologie autoimmuni, e può causare un peggioramento paradosso dei sintomi neurologici all’inizio del trattamento, motivo per cui nei pazienti con forme neurologiche spesso si preferisce la trientina o si inizia con dosi graduali. Lo zinco agisce invece inducendo la sintesi di metallotioneina negli enterociti, che sequestra il rame alimentare e ne impedisce l’assorbimento; è utile nella terapia di mantenimento, nei pazienti asintomatici e nei familiari diagnosticati prima dei sintomi. La dieta prevede di limitare gli alimenti ad alto contenuto di rame, come fegato, frutti di mare, noci, cioccolato e funghi.
Il trapianto di fegato è indicato nell’insufficienza epatica acuta e nella cirrosi scompensata che non risponde alla terapia medica; corregge il difetto metabolico, perché il fegato trapiantato esprime un ATP7B funzionante. Il monitoraggio della terapia si fa con la cupruria delle 24 ore, con il rame libero sierico e con la clinica.
Complicanze
Le complicanze epatiche sono quelle della cirrosi: ipertensione portale, varici esofagee, ascite, encefalopatia e carcinoma epatocellulare, anche se quest’ultimo è meno frequente rispetto ad altre cause di cirrosi. L’insufficienza epatica acuta è la complicanza più temibile e ha una mortalità elevata senza trapianto. Le complicanze neurologiche non trattate progrediscono verso una disabilità grave con disfagia, cadute e polmoniti da inalazione; una parte dei danni neurologici può essere irreversibile se la diagnosi è tardiva. Vanno ricordate anche l’anemia emolitica, la tubulopatia renale con calcolosi, l’osteoporosi e le complicanze in gravidanza, che richiedono di proseguire la terapia adattandola.
Come cade la malattia di Wilson al concorso
Nelle prove del concorso la malattia di Wilson ricorre in poche forme ben riconoscibili, e chi le conosce risparmia tempo prezioso. La prima è la vignetta clinica del giovane con epatopatia e sintomi neurologici o psichiatrici, spesso con l’indicazione di un anello corneale, in cui si chiede la diagnosi più probabile o l’esame di primo livello: la risposta attesa è la ceruloplasmina sierica, spesso insieme alla cupruria delle 24 ore. La seconda forma è la domanda sulla genetica: quale gene, quale cromosoma, quale modalità di trasmissione; il candidato deve rispondere ATP7B, cromosoma 13, autosomica recessiva, senza confondersi con l’emocromatosi, che riguarda HFE sul cromosoma 6.
La terza forma riguarda il laboratorio e sfrutta il paradosso della rameria: la domanda chiede quale tra alcune alterazioni sia attesa e propone tra le opzioni la ceruloplasmina bassa, la cupruria aumentata e la rameria totale ridotta; chi ha capito la fisiopatologia non cade nel tranello del “rame sierico alto”. La quarta forma è la domanda sull’insufficienza epatica acuta con anemia emolitica Coombs-negativa nel giovane, che chiede la diagnosi o l’indicazione al trapianto. La quinta è la domanda sulla terapia: quale farmaco chelante, quale ruolo dello zinco, quale effetto collaterale della penicillamina, oppure la sede del deposito cerebrale, cioè i gangli della base e in particolare il nucleo lenticolare. Esercitarsi su questi schemi con le prove commentate disponibili sulla Piattaforma Accademia è il modo più rapido per fissare le associazioni; conviene anche rivedere le prove degli anni precedenti per vedere con quale frequenza il tema ricorre.
In sintesi
La malattia di Wilson è una malattia autosomica recessiva da mutazione di ATP7B che causa accumulo di rame nel fegato, nel cervello e nella cornea. Si presenta nel giovane con epatopatia di qualunque gravità, con sintomi extrapiramidali e psichiatrici e con l’anello di Kayser-Fleischer. La diagnosi si fonda su ceruloplasmina bassa, cupruria aumentata e rame libero elevato a fronte di una rameria totale spesso ridotta, con conferma tramite lampada a fessura, biopsia epatica e genetica. La terapia, per tutta la vita, si basa sui chelanti, sullo zinco e sulla dieta, con il trapianto riservato all’insufficienza epatica acuta e alla cirrosi scompensata. Al concorso conta ricordare la triade fegato, gangli della base e cornea, il gene e il cromosoma, e il paradosso del laboratorio.
Articolo a cura della redazione di Test Ammissione, che dal 2016 prepara medici al Concorso Nazionale SSM con manuali, simulazioni commentate e lezioni online.