Corea di Huntington: genetica e clinica per la SSM
24 Settembre 2026 · Mario Lomele
La corea di Huntington è la malattia neurodegenerativa ereditaria per eccellenza e il modello con cui il concorso SSM verifica la conoscenza delle malattie da espansione di triplette, dell’anticipazione genetica e dei disturbi del movimento ipercinetici. Il suo interesse didattico deriva dal fatto che un’unica mutazione, dosabile con precisione, spiega un quadro che unisce corea, deterioramento cognitivo e disturbi psichiatrici, e che pone problemi etici di rilievo nel test presintomatico. In questa scheda la percorriamo dalla genetica alle forme di domanda più frequenti.
Che cos’è la corea di Huntington
La corea di Huntington, o malattia di Huntington, è una malattia neurodegenerativa progressiva a trasmissione autosomica dominante, caratterizzata dalla triade di disturbi del movimento, in primo luogo la corea, declino cognitivo di tipo sottocorticale e alterazioni psichiatriche e comportamentali. Esordisce tipicamente fra i 30 e i 50 anni e conduce alla morte in un arco di tempo di circa 15-20 anni. La prevalenza nelle popolazioni di origine europea è nell’ordine di 5-10 casi ogni 100.000 abitanti, con valori più bassi in Asia e in Africa. Il termine corea, dal greco danza, descrive i movimenti involontari, rapidi, irregolari e senza scopo che migrano da un distretto all’altro del corpo.
Descritta da George Huntington nel 1872 in famiglie di Long Island, la malattia fu tra le prime in cui la mappatura genetica e poi l’identificazione del gene, nel 1993, dimostrarono la fattibilità della diagnosi molecolare predittiva.
Genetica e fisiopatologia
La malattia è causata dall’espansione di una ripetizione della tripletta CAG nel primo esone del gene HTT, sul braccio corto del cromosoma 4 (4p16.3), che codifica l’huntingtina; la tripletta viene tradotta in una sequenza di glutamine, per cui la corea di Huntington rientra nelle malattie da poliglutamine. Fino a 26 ripetizioni l’allele è normale; fra 27 e 35 è intermedio, non causa malattia ma è instabile e può espandersi nella generazione successiva; fra 36 e 39 la penetranza è incompleta; da 40 in su la penetranza è completa. Il numero di ripetizioni è inversamente correlato all’età di esordio, e le espansioni molto ampie, oltre le 60 ripetizioni, producono la forma giovanile.
Il fenomeno dell’anticipazione, per cui nelle generazioni successive la malattia esordisce prima e in forma più grave, è dovuto all’instabilità dell’espansione durante la meiosi, molto più marcata nella spermatogenesi: la forma giovanile è quindi ereditata soprattutto dal padre. Non esistono, di norma, mutazioni de novo vere, ma l’espansione di un allele intermedio paterno può dare origine a casi apparentemente sporadici. L’huntingtina mutata acquisisce una funzione tossica: forma aggregati intranucleari, altera la trascrizione, il trasporto assonale, la funzione mitocondriale e la gestione del glutammato. Le cellule più vulnerabili sono i neuroni spinosi medi GABAergici dello striato, con perdita precoce di quelli della via indiretta, che contengono encefalina: viene meno il freno sul talamo e ne risulta l’eccesso di movimento. Con il progredire della malattia l’atrofia coinvolge il putamen, la corteccia e altre strutture, e la perdita anche della via diretta spiega la comparsa tardiva di rigidità e bradicinesia.
Clinica
I sintomi motori esordiscono spesso con irrequietezza, goffaggine e piccoli movimenti che il paziente maschera incorporandoli in gesti volontari. La corea si estende poi a volto, tronco e arti, con smorfie, movimenti della lingua, andatura instabile e danzante; è caratteristica l’impersistenza motoria, cioè l’incapacità di mantenere una contrazione, come nel segno della lingua che non può restare protrusa o nella stretta di mano che si allenta e si stringe in modo intermittente. Sono precoci le anomalie dei movimenti oculari, con rallentamento e difficoltà di avvio delle saccadi. Compaiono disartria, disfagia e distonia; nelle fasi avanzate la corea lascia il posto a rigidità, bradicinesia e postura in flessione. Nella forma giovanile, detta variante di Westphal, il quadro è fin dall’inizio rigido-acinetico, con crisi epilettiche, mioclono e declino scolastico, e la corea è scarsa o assente.
Il declino cognitivo è di tipo sottocorticale: rallentamento, difficoltà esecutive, ridotta flessibilità, deficit di attenzione e di pianificazione, con memoria relativamente preservata all’inizio e assenza di afasia o agnosia precoci. I sintomi psichiatrici possono precedere di anni quelli motori e comprendono depressione, irritabilità, apatia, ansia, disturbo ossessivo-compulsivo, impulsività e, meno spesso, psicosi; il rischio di suicidio è marcatamente aumentato, soprattutto nel periodo intorno alla diagnosi e alla perdita di autonomia. La perdita di peso, nonostante un apporto calorico conservato, è frequente. Chi guarda alla specializzazione in psichiatria deve ricordare che un disturbo dell’umore o del comportamento a esordio nell’età adulta con familiarità per demenza o movimenti anomali può essere la prima manifestazione della malattia.
Diagnosi
La diagnosi si fonda sul quadro clinico, sulla storia familiare e sulla conferma molecolare, che consiste nella misurazione del numero di ripetizioni CAG in entrambi gli alleli del gene HTT con reazione a catena della polimerasi; un allele con 36 o più ripetizioni è diagnostico. L’imaging è di supporto: la risonanza magnetica dell’encefalo e la TC mostrano l’atrofia della testa del nucleo caudato, con perdita della sua impronta sulla parete dei ventricoli laterali che assumono il tipico aspetto squadrato, e l’atrofia del putamen; l’imaging funzionale documenta l’ipometabolismo striatale anche in fase presintomatica. La valutazione neuropsicologica e psichiatrica completa l’inquadramento.
Il test presintomatico nei familiari a rischio, adulti e asintomatici, segue protocolli internazionali che prevedono consulenza genetica prima e dopo l’esame, supporto psicologico, tempo di riflessione e diritto di non sapere; il test nei minori è di regola escluso in assenza di sintomi. La diagnosi prenatale e la diagnosi preimpianto sono possibili per le coppie che lo richiedono.
Diagnosi differenziale
Una corea con storia familiare positiva orienta verso la malattia di Huntington, ma esistono numerose alternative. La corea di Sydenham è la forma più comune nel bambino: segue un’infezione streptococcica, si associa alla febbre reumatica, è autolimitante e risponde ai neurolettici e alla terapia antinfiammatoria. La corea può essere indotta da farmaci, come levodopa, neurolettici (discinesia tardiva), antiepilettici e anticoncezionali, e da condizioni metaboliche ed endocrine come l’ipertiroidismo, l’ipoglicemia, l’iperglicemia non chetosica, la policitemia e la gravidanza. Fra le cause autoimmuni rientrano il lupus e la sindrome da anticorpi antifosfolipidi. Le forme genetiche simili comprendono le sindromi Huntington-like, l’atrofia dentato-rubro-pallido-luysiana, l’atassia spinocerebellare di tipo 17, la neuroacantocitosi e la malattia di Wilson, da escludere sempre nel giovane con disturbo del movimento e sintomi psichiatrici. Una lesione vascolare del nucleo subtalamico produce emiballismo acuto e unilaterale. La demenza sottocorticale va infine distinta dalle demenze corticali e dai parkinsonismi.
Gestione per principi
Non esiste una terapia in grado di modificare il decorso e il trattamento è sintomatico, multidisciplinare e adattato alla fase di malattia. Per la corea si utilizzano gli inibitori del trasportatore vescicolare delle monoamine, come la tetrabenazina e i suoi derivati, che riducono i movimenti ma possono peggiorare depressione e parkinsonismo, oppure gli antipsicotici, preferiti quando coesistono agitazione o psicosi. Il trattamento della corea va riservato ai casi in cui i movimenti compromettono davvero funzione o sicurezza, perché nelle fasi avanzate la loro riduzione può smascherare rigidità e bradicinesia.
La depressione si tratta con gli antidepressivi e con il supporto psicoterapico, con sorveglianza attiva del rischio suicidario; l’irritabilità e l’apatia richiedono interventi farmacologici e ambientali dedicati. Fisioterapia, logopedia e terapia occupazionale mantengono la mobilità, la comunicazione e la deglutizione; la valutazione nutrizionale con dieta ipercalorica e, nelle fasi avanzate, la discussione sulla nutrizione enterale sono parte del percorso. La pianificazione anticipata delle cure, il sostegno alle famiglie e la consulenza genetica ai parenti sono componenti essenziali. Sono in corso studi su terapie che riducono l’espressione dell’huntingtina, come gli oligonucleotidi antisenso, ma non hanno ancora dimostrato un beneficio clinico stabile.
Complicanze e prognosi
La malattia progredisce inesorabilmente verso la perdita dell’autonomia, l’allettamento e la demenza. Le complicanze principali sono la disfagia con polmonite da aspirazione, che è la causa di morte più frequente, le cadute con traumi e fratture, la denutrizione, le infezioni e le complicanze dell’immobilità. Il suicidio rappresenta una quota rilevante delle morti. La sopravvivenza media dall’esordio dei sintomi motori è di 15-20 anni, più breve nella forma giovanile. Per il candidato che mira alla specializzazione in neurologia è utile sapere che scale standardizzate come la UHDRS servono a quantificare la progressione motoria, cognitiva e funzionale nel tempo.
Come cade la corea di Huntington al concorso
Le domande sulla corea di Huntington si presentano in alcune forme ricorrenti. La prima è la domanda di genetica: tripletta CAG, gene HTT sul cromosoma 4, trasmissione autosomica dominante, soglia patologica di ripetizioni e fenomeno dell’anticipazione con trasmissione paterna. La seconda è il caso clinico dell’adulto di 40 anni con movimenti involontari, cambiamenti di personalità e un genitore morto con demenza, di cui si chiede la diagnosi o l’esame di conferma. La terza riguarda la neuropatologia: quale struttura è colpita e quale reperto di imaging è tipico, con atrofia del caudato e neuroni GABAergici dello striato come risposte attese. La quarta chiede il farmaco per la corea, con la tetrabenazina come risposta, oppure l’effetto collaterale da temere, la depressione. La quinta è la diagnosi differenziale della corea, dove i distrattori propongono la corea di Sydenham, la malattia di Wilson o la discinesia tardiva. Le simulazioni commentate della Piattaforma Accademia presentano queste varianti con la spiegazione di ogni alternativa.
In sintesi
La corea di Huntington è una malattia autosomica dominante da espansione di triplette CAG nel gene HTT, con anticipazione soprattutto per via paterna e degenerazione dei neuroni spinosi medi dello striato. Esordisce fra i 30 e i 50 anni con corea, impersistenza motoria, declino cognitivo sottocorticale e disturbi psichiatrici, e progredisce in 15-20 anni verso rigidità, demenza e morte per complicanze della disfagia. La diagnosi è molecolare, l’imaging mostra l’atrofia del caudato, la terapia è sintomatica con inibitori del VMAT2 o antipsicotici e supporto multidisciplinare. Per il concorso contano la genetica delle ripetizioni, la sede del danno, i segni clinici caratteristici e le principali alternative diagnostiche.
Articolo a cura della redazione di Test Ammissione, che dal 2016 prepara medici al Concorso Nazionale SSM con manuali, simulazioni commentate e lezioni online.