Amiloidosi: forme AL, AA e ATTR, diagnosi e terapia SSM
24 Settembre 2026 · Mario Lomele
L’amiloidosi è una delle malattie più trasversali della medicina interna: può presentarsi al nefrologo come sindrome nefrosica, al cardiologo come scompenso a frazione di eiezione conservata, al neurologo come polineuropatia, al gastroenterologo come malassorbimento e all’ematologo come discrasia plasmacellulare. Proprio per questa natura poliedrica il Concorso Nazionale SSM la propone spesso, sia come domanda diretta di anatomia patologica sia come caso clinico in cui il candidato deve intuire che i sintomi apparentemente slegati hanno una sola origine. In questo articolo affrontiamo l’argomento con ordine, dalla biologia della fibrilla alla terapia, e chiudiamo con le forme di domanda tipiche.
Che cos’è l’amiloidosi
L’amiloidosi è un gruppo di malattie caratterizzate dalla deposizione extracellulare di proteine che hanno assunto una conformazione anomala a foglietto beta e si sono aggregate in fibrille insolubili. Le fibrille, indipendentemente dalla proteina di origine, condividono alcune proprietà: sono resistenti alla proteolisi, si legano al colorante rosso Congo e mostrano al microscopio in luce polarizzata la caratteristica birifrangenza verde mela. Depositandosi nei tessuti alterano l’architettura degli organi e ne compromettono la funzione. Il nome deriva da un’antica confusione con l’amido, ma di amido non c’è nulla: si tratta di proteine. Le forme sono classificate in base alla proteina precursore, e questa classificazione è ciò che conta, perché ogni forma ha una causa, una distribuzione d’organo e una terapia diverse.
Classificazione e cause
L’amiloidosi AL, o da catene leggere, è la forma sistemica più frequente nei paesi occidentali. La proteina precursore è una catena leggera monoclonale, più spesso lambda, prodotta da un clone plasmacellulare del midollo osseo; il clone è in genere piccolo e non soddisfa i criteri del mieloma multiplo, ma in una minoranza di pazienti le due condizioni coesistono. L’amiloidosi AA, o reattiva, deriva dalla proteina sierica amiloide A, un reattante di fase acuta prodotto dal fegato: si sviluppa in corso di infiammazione cronica protratta, come artrite reumatoide mal controllata, spondiloartriti, malattie infiammatorie intestinali, febbre mediterranea familiare, tubercolosi, bronchiectasie e osteomieliti croniche. L’amiloidosi ATTR deriva dalla transtiretina, una proteina di trasporto prodotta dal fegato: nella forma ereditaria una mutazione la destabilizza e produce polineuropatia o cardiomiopatia familiare a esordio variabile; nella forma wild-type, un tempo chiamata senile, la proteina normale si deposita nell’anziano, soprattutto nel cuore, ed è oggi riconosciuta come causa frequente di scompenso a frazione conservata nell’uomo sopra i settant’anni. Esistono poi l’amiloidosi da beta-2-microglobulina nei dializzati di lunga data, con sindrome del tunnel carpale e artropatia, e numerose forme localizzate, tra cui l’amiloide beta della malattia di Alzheimer e i depositi nel carcinoma midollare della tiroide.
Fisiopatologia
La formazione di amiloide richiede una proteina precursore che, per eccesso di produzione, mutazione o instabilità intrinseca, perde la propria conformazione e si aggrega. Il deposito avanza con l’apporto continuo di precursore: bloccando la sorgente, come si fa nell’AL con la chemioterapia o nell’AA con il controllo dell’infiammazione, la progressione si arresta e in parte i depositi possono essere riassorbiti. Il danno d’organo è dovuto sia all’effetto massa dei depositi, che sostituiscono il parenchima e irrigidiscono le pareti, sia alla tossicità diretta degli oligomeri circolanti, particolarmente evidente nel cuore dell’amiloidosi AL, dove la disfunzione supera quella attesa dalla sola infiltrazione. Nel rene le fibrille si depositano nel mesangio e nella membrana basale glomerulare, producendo proteinuria massiva; nel cuore ispessiscono le pareti ventricolari senza dilatazione, producendo una cardiomiopatia restrittiva; nei nervi periferici danneggiano le piccole fibre e il sistema autonomo.
Clinica
Il quadro clinico dipende dagli organi coinvolti e dalla forma. Il rene è colpito soprattutto nell’AL e nell’AA, con proteinuria fino alla sindrome nefrosica conclamata, edemi e progressione verso l’insufficienza renale; l’ipertensione è spesso assente e i reni possono essere di dimensioni normali o aumentate. Il cuore è colpito nell’AL e nell’ATTR, con scompenso a frazione conservata, dispnea, edemi, ipotensione, aritmie e blocchi di conduzione; il segno elettrocardiografico caratteristico è il contrasto tra bassi voltaggi periferici e ispessimento delle pareti all’ecocardiogramma, con aspetto granulare del miocardio e disfunzione diastolica restrittiva. La neuropatia periferica dell’AL e dell’ATTR ereditaria è sensitivo-motoria, simmetrica, a esordio distale, accompagnata da disautonomia con ipotensione ortostatica, disturbi gastrointestinali, ritenzione urinaria e disfunzione erettile; la sindrome del tunnel carpale, spesso bilaterale, può precedere di anni la diagnosi. Il tratto gastroenterico dà macroglossia, quasi patognomonica dell’AL, malassorbimento, sanguinamenti e dismotilità. Il fegato si ingrandisce con colestasi. I segni cutanei comprendono la porpora periorbitale, dovuta alla fragilità vasale e all’infiltrazione, e le papule cerose. Nella forma AL può esservi una diatesi emorragica per deficit acquisito del fattore X, adsorbito dalle fibrille.
Diagnosi
La diagnosi richiede due passaggi distinti: dimostrare l’amiloide e tipizzarla. La dimostrazione è istologica: la biopsia di un tessuto colpito o, più praticamente, del grasso periombelicale, delle ghiandole salivari minori o del retto, colorata con rosso Congo, mostra la birifrangenza verde mela in luce polarizzata. La tipizzazione stabilisce la proteina precursore ed è indispensabile perché le terapie sono opposte: si esegue con immunoistochimica, immunofluorescenza o, nei centri di riferimento, con spettrometria di massa sul tessuto. La ricerca del clone si basa sull’immunofissazione di siero e urine e sul dosaggio delle catene leggere libere sieriche, mentre l’analisi genetica della transtiretina distingue la forma ereditaria dalla wild-type. Un caso particolare è l’amiloidosi cardiaca da transtiretina, che può essere diagnosticata senza biopsia mediante scintigrafia ossea con traccianti difosfonati, che si fissano intensamente al miocardio, purché sia stata esclusa una gammopatia monoclonale. La stadiazione del danno cardiaco con troponina e peptidi natriuretici guida prognosi e terapia; l’ecocardiogramma e la risonanza cardiaca con enhancement tardivo subendocardico diffuso completano il quadro, e la valutazione della proteinuria delle ventiquattro ore misura il coinvolgimento renale.
Diagnosi differenziale
La sindrome nefrosica dell’adulto impone di distinguere l’amiloidosi dalla nefropatia diabetica, dalla glomerulopatia membranosa e dalla malattia da depositi di catene leggere, che è rosso Congo negativa. La cardiomiopatia infiltrativa va differenziata dalla cardiomiopatia ipertrofica, che ha voltaggi alti all’elettrocardiogramma e ipertrofia spesso asimmetrica, dalla cardiopatia ipertensiva, dalla sarcoidosi e dall’emocromatosi. La neuropatia va distinta dalla neuropatia diabetica, dalla polineuropatia infiammatoria cronica e dalle neuropatie paraneoplastiche. Sul piano ematologico l’AL va distinta dalla gammopatia monoclonale di significato indeterminato e dal mieloma, e la presenza di una componente monoclonale in un anziano con cardiomiopatia non deve far dimenticare che potrebbe trattarsi di un’ATTR wild-type con gammopatia coincidente: è l’errore tipico che il concorso mette alla prova.
Trattamento per principi
La terapia si rivolge alla sorgente del precursore e ai danni d’organo. Nell’AL l’obiettivo è eliminare il clone plasmacellulare con regimi chemio-immunoterapici derivati da quelli del mieloma, includendo anticorpi monoclonali anti-CD38, e nei pazienti idonei con trapianto autologo di cellule staminali; la risposta si misura sulle catene leggere libere e sui marcatori d’organo, e la prognosi dipende in modo decisivo dal grado di coinvolgimento cardiaco alla diagnosi. Nell’AA il trattamento consiste nel controllo rigoroso della malattia infiammatoria di base, con i farmaci biologici che hanno reso questa forma sempre più rara, e con la colchicina nella febbre mediterranea familiare. Nell’ATTR sono disponibili stabilizzatori della transtiretina, che impediscono la dissociazione del tetramero, e silenziatori genici che riducono la sintesi epatica della proteina; il trapianto di fegato, che rimuove la fonte della transtiretina mutata, è stato a lungo la terapia della forma ereditaria. Il trattamento di supporto è delicato: nello scompenso amiloidotico i diuretici vanno dosati con cautela per l’ipotensione, i beta-bloccanti e i calcio-antagonisti sono in genere mal tollerati, la digossina si lega alle fibrille, e la terapia sostitutiva renale o il trapianto d’organo si valutano caso per caso.
Complicanze
Le complicanze più gravi sono cardiache: scompenso refrattario, aritmie ventricolari, blocchi atrioventricolari avanzati con necessità di pacemaker, trombi endocavitari con rischio embolico anche in ritmo sinusale, morte improvvisa. Seguono l’insufficienza renale terminale con dialisi, la disautonomia invalidante con sincope da ipotensione ortostatica, il malassorbimento con malnutrizione, i sanguinamenti gastrointestinali e cutanei, le infezioni favorite dall’immunodepressione da chemioterapia. Nella forma AL non trattata la sopravvivenza mediana dei pazienti con grave coinvolgimento cardiaco è breve, ed è questo il motivo per cui la diagnosi precoce, prima del danno cardiaco avanzato, è la vera priorità clinica.
Come cade l’amiloidosi al concorso
Il primo modello è la domanda di anatomia patologica: quale colorazione identifica l’amiloide, la risposta è rosso Congo, e quale reperto al microscopio in luce polarizzata, la birifrangenza verde mela. Il secondo modello è il caso clinico multiorgano: paziente con sindrome nefrosica, macroglossia, porpora periorbitale, neuropatia e scompenso con bassi voltaggi all’ECG, in cui si chiede la diagnosi o l’esame più utile, con la risposta sulla biopsia del grasso periombelicale o sul dosaggio delle catene leggere libere. Il terzo modello riguarda le associazioni: quale forma si sviluppa nell’artrite reumatoide cronica, quale nei dializzati, quale nell’anziano con scompenso a frazione conservata. Il quarto modello verte sulla cardiomiopatia amiloidotica e sul contrasto tra bassi voltaggi e pareti ispessite, o sulla scintigrafia ossea per l’ATTR. Il quinto, più raffinato, chiede la differenza di terapia tra AL, AA e ATTR, sottolineando che in ogni caso si colpisce la sorgente del precursore.
Le prove degli anni precedenti contengono diversi esempi di questi schemi, e le simulazioni commentate della Piattaforma Accademia aiutano a riconoscere la logica con cui vengono costruiti i distrattori.
In sintesi
L’amiloidosi è la deposizione extracellulare di proteine mal ripiegate in fibrille rosso Congo positive, con birifrangenza verde mela. Le forme sistemiche principali sono l’AL da catene leggere monoclonali, l’AA da infiammazione cronica e l’ATTR da transtiretina ereditaria o wild-type, ciascuna con organi bersaglio e terapie differenti. La clinica si riassume in sindrome nefrosica, cardiomiopatia restrittiva con bassi voltaggi, neuropatia con disautonomia, macroglossia e porpora periorbitale. La diagnosi richiede la dimostrazione istologica e la tipizzazione della proteina; la terapia colpisce la fonte del precursore. Al concorso l’argomento cade come domanda di anatomia patologica, come caso multiorgano e come quesito sulle associazioni tra forma e malattia di base.
Articolo a cura della redazione di Test Ammissione, che dal 2016 prepara medici al Concorso Nazionale SSM con manuali, simulazioni commentate e lezioni online.