Macrolidi: meccanismo, indicazioni e domande al concorso SSM
23 Settembre 2026 · Mario Lomele
I macrolidi sono una classe di antibiotici che ogni candidato al Concorso Nazionale SSM incontra più volte nel percorso di studio: nella farmacologia, dove rappresentano il prototipo degli inibitori della subunità ribosomiale 50S; nelle malattie infettive, dove coprono i patogeni “atipici” delle polmoniti e alcune infezioni sessualmente trasmesse; nella cardiologia, per il rischio di allungamento del QT; e nella farmacologia clinica, per le loro interazioni con il citocromo P450. Eritromicina, claritromicina e azitromicina sono nomi che compaiono spesso nei quesiti, quasi sempre associati a una sfumatura che distingue la risposta corretta dai distrattori. Questo articolo li ripercorre in modo sistematico, con i contenuti del manuale e l’attenzione rivolta a ciò che serve nel giorno della prova.
Che cosa sono i macrolidi
I macrolidi sono antibiotici caratterizzati da un grande anello lattonico macrociclico, a 14, 15 o 16 atomi, a cui sono legati uno o più zuccheri aminati o neutri. Il capostipite è l’eritromicina, isolata negli anni Cinquanta da Saccharopolyspora erythraea, un attinomicete del suolo; è un anello a 14 atomi, instabile in ambiente acido e con biodisponibilità orale variabile. Le molecole semisintetiche successive hanno corretto questi limiti: la claritromicina, anch’essa a 14 atomi, è più stabile all’acido gastrico e ha uno spettro leggermente più ampio; l’azitromicina, il cui anello a 15 atomi contiene un atomo di azoto e la fa classificare come azalide, ha un’emivita molto lunga e un’eccezionale distribuzione tissutale. Esistono anche macrolidi a 16 atomi, come spiramicina e josamicina, meno usati ma con il vantaggio di non essere substrati di alcuni meccanismi di resistenza. Ai macrolidi si affiancano i chetolidi, come la telitromicina, derivati con un gruppo chetonico al posto di uno zucchero, disegnati per superare alcune resistenze ma penalizzati da problemi di tossicità. Nel loro insieme i macrolidi sono antibiotici prevalentemente batteriostatici, ad ampio uso ambulatoriale, considerati fra i più sicuri anche in gravidanza e nel bambino.
Meccanismo d’azione
I macrolidi inibiscono la sintesi proteica batterica legandosi in modo reversibile alla subunità ribosomiale 50S, e più precisamente all’RNA ribosomiale 23S nel sito che forma il tunnel di uscita del peptide nascente. Il legame blocca la traslocazione del peptidil-tRNA dal sito A al sito P e ostruisce il tunnel, così che le catene peptidiche in crescita vengono rilasciate prematuramente. L’effetto è batteriostatico alle concentrazioni abituali, ma può diventare battericida ad alte concentrazioni contro alcuni patogeni molto sensibili, come lo streptococco di gruppo A e lo pneumococco. Il sito di legame è condiviso, in tutto o in parte, con lincosamidi (clindamicina) e streptogramine B: da qui il fenotipo di resistenza crociata denominato MLSB. La selettività verso i batteri deriva dalle differenze strutturali fra il ribosoma procariotico 70S e quello eucariotico 80S, anche se i ribosomi mitocondriali conservano una certa sensibilità, il che contribuisce a spiegare alcuni effetti tossici. Una peculiarità farmacocinetica da conoscere è la concentrazione intracellulare: i macrolidi si accumulano nei fagociti e nei tessuti a livelli molto superiori a quelli plasmatici, motivo per cui sono efficaci contro i batteri intracellulari e mantengono l’attività ben oltre la scomparsa dal sangue. L’attività antibatterica è tempo-dipendente con un effetto post-antibiotico prolungato; l’azitromicina, in particolare, consente cicli brevi grazie alla sua lunga persistenza tissutale.
Molecole principali e differenze
L’eritromicina è il riferimento storico. Copre streptococchi, pneumococco sensibile, Staphylococcus aureus meticillino-sensibile, Corynebacterium diphtheriae, Bordetella pertussis, Mycoplasma pneumoniae, Legionella, Chlamydia e Campylobacter. Ha però una scarsa tollerabilità gastrointestinale, perché agisce come agonista dei recettori della motilina, stimolando la motilità gastrica; questa proprietà viene talvolta sfruttata come procinetico nella gastroparesi. È un potente inibitore del CYP3A4 e richiede somministrazioni ravvicinate. La claritromicina mantiene lo spettro dell’eritromicina con maggiore potenza su Haemophilus influenzae e aggiunge attività su Helicobacter pylori, per cui è parte degli schemi di eradicazione, e su Mycobacterium avium complex, per cui è usata nella profilassi e nel trattamento nei pazienti con infezione da HIV avanzata. Ha un metabolita attivo, la 14-idrossi-claritromicina, e un’eliminazione parzialmente renale, che impone attenzione nell’insufficienza renale. Anche la claritromicina inibisce il CYP3A4. L’azitromicina ha un’attività lievemente inferiore sui Gram-positivi ma superiore su Haemophilus, Moraxella e su alcuni Gram-negativi enterici come Salmonella e Shigella; è il macrolide di scelta per l’uretrite e la cervicite da Chlamydia trachomatis, per la profilassi del Mycobacterium avium e per la febbre tifoide. Si distingue per la lunghissima emivita tissutale, che consente schemi brevi in monosomministrazione, e per la scarsa interazione con il citocromo P450, che la rende la scelta preferibile nei pazienti politrattati. La spiramicina è ricordata soprattutto per il trattamento della toxoplasmosi in gravidanza, perché si concentra nella placenta senza attraversarla in quantità significativa.
Indicazioni cliniche
La prima indicazione dei macrolidi è la copertura dei patogeni atipici delle infezioni respiratorie: Mycoplasma pneumoniae, Chlamydophila pneumoniae e Legionella pneumophila non hanno una parete sensibile ai beta-lattamici e vengono trattati con macrolidi o fluorochinoloni. Nella polmonite acquisita in comunità di media gravità il macrolide viene associato a un beta-lattamico proprio per questo motivo, mentre nelle forme lievi dell’adulto sano può essere impiegato in monoterapia dove la resistenza pneumococcica è bassa. La legionellosi è un’indicazione classica, con azitromicina o levofloxacina come farmaci di riferimento. I macrolidi sono la terapia della pertosse e della difterite, incluso il trattamento dei portatori, e rappresentano l’alternativa alla penicillina nella faringotonsillite streptococcica nei pazienti allergici, tenendo conto delle resistenze locali. La claritromicina entra negli schemi di eradicazione dell’Helicobacter pylori associata a un inibitore di pompa protonica e ad amoxicillina o metronidazolo, un’indicazione che si collega alla terapia dell’ulcera peptica. L’azitromicina è usata nelle infezioni da Chlamydia trachomatis e, in associazione, nella gonorrea, oltre che nel trattamento delle diarree del viaggiatore da Campylobacter. Le infezioni da micobatteri non tubercolari, l’acne, l’erisipela nei pazienti allergici e la profilassi dell’endocardite in chi non può assumere penicilline completano le indicazioni. Un uso più recente e diverso è quello immunomodulante: l’azitromicina a lungo termine riduce le riacutizzazioni in alcuni pazienti con BPCO, bronchiectasie e fibrosi cistica, per effetti antinfiammatori indipendenti dall’azione antibatterica.
Controindicazioni ed effetti avversi
La controindicazione principale è l’ipersensibilità nota alla classe, evento comunque raro. Più rilevante nella pratica è la cautela nei pazienti con QT lungo congenito o acquisito, con ipokaliemia o ipomagnesiemia non corrette, con bradiaritmie o in terapia con altri farmaci che prolungano il QT: i macrolidi, e in particolare eritromicina e claritromicina, bloccano i canali del potassio hERG e possono scatenare una torsione di punta. È un tema che si intreccia con lo studio dell’elettrocardiogramma e delle aritmie. Gli effetti avversi più comuni sono gastrointestinali: nausea, vomito, dolore addominale e diarrea, molto frequenti con eritromicina per l’effetto motilinico e meno con i derivati più recenti. L’epatotossicità colestatica, storicamente associata all’estolato di eritromicina, può presentarsi con qualsiasi macrolide e si manifesta con ittero e prurito dopo alcune settimane. L’ototossicità, con ipoacusia reversibile, è descritta soprattutto con dosi elevate per via endovenosa e nei pazienti con insufficienza renale. Sono segnalate anche reazioni cutanee, raramente gravi, e un aumento dei sintomi nella miastenia gravis, per cui i macrolidi, come i chinoloni e gli aminoglicosidi, vanno evitati in questi pazienti. La stenosi ipertrofica del piloro è un evento raro descritto nel neonato esposto a eritromicina. In gravidanza eritromicina e azitromicina sono considerate compatibili, mentre la claritromicina viene preferibilmente evitata per dati sperimentali sfavorevoli.
Interazioni, resistenze e monitoraggio
Le interazioni farmacologiche sono il capitolo più insidioso. Eritromicina e claritromicina sono inibitori potenti del CYP3A4 e della glicoproteina P, e aumentano le concentrazioni di numerosi farmaci: le statine metabolizzate da questo enzima, come simvastatina e atorvastatina, con rischio di rabdomiolisi; gli anticoagulanti orali, con aumento dell’INR; la carbamazepina, la ciclosporina e il tacrolimus; la digossina, sia per l’inibizione della glicoproteina P sia per la riduzione della flora intestinale che ne metabolizza una quota; la teofillina; i calcio-antagonisti, con ipotensione e danno renale acuto negli anziani; la colchicina, con tossicità potenzialmente fatale; e vari antiaritmici. La combinazione con altri farmaci che allungano il QT, come antipsicotici, antidepressivi, chinoloni e amiodarone, somma il rischio proaritmico. L’azitromicina è largamente esente da queste interazioni metaboliche e va preferita quando il paziente assume farmaci a stretto margine terapeutico. Gli antiacidi contenenti alluminio e magnesio ne riducono l’assorbimento.
Le resistenze ai macrolidi sono in aumento, soprattutto nello pneumococco e nello streptococco di gruppo A, e riconoscono due meccanismi principali. Il primo è la metilazione del sito bersaglio sull’rRNA 23S da parte di metilasi codificate dai geni erm: il ribosoma metilato non lega più macrolidi, lincosamidi e streptogramine B, e il fenotipo prende appunto il nome di MLSB, con resistenza di alto livello e resistenza crociata alla clindamicina, che può essere inducibile e va cercata in laboratorio con il D-test. Il secondo è l’efflusso attivo mediato da pompe codificate dai geni mef, che conferisce una resistenza di livello più basso limitata ai macrolidi a 14 e 15 atomi, con conservazione della sensibilità a clindamicina e ai macrolidi a 16 atomi. Esistono anche mutazioni puntiformi dell’rRNA 23S, tipiche di Helicobacter pylori e di Mycoplasma, che rendono inefficace la claritromicina nella terapia eradicante e obbligano a schemi alternativi. Il monitoraggio prevede il controllo dell’ECG nei pazienti a rischio, degli enzimi epatici nelle terapie prolungate e delle concentrazioni dei farmaci interagenti come digossina, ciclosporina e anticoagulanti.
Come cadono i macrolidi al concorso
Al concorso SSM i macrolidi si presentano in modi ricorrenti. La forma più diretta è la domanda di meccanismo: “i macrolidi agiscono legando” e la risposta corretta è la subunità 50S, con i distrattori rappresentati dalla 30S (aminoglicosidi, tetracicline), dalla DNA girasi (chinoloni) e dalla parete (beta-lattamici, glicopeptidi). Una seconda forma chiede il farmaco di scelta per un patogeno: Mycoplasma, Legionella, Bordetella pertussis, Chlamydia trachomatis o Helicobacter pylori, e il candidato deve scegliere il macrolide fra le alternative o, viceversa, riconoscere che un beta-lattamico non è efficace su un microrganismo privo di parete. Una terza forma riguarda l’interazione: il paziente in terapia con simvastatina, warfarin o colchicina che sviluppa un evento avverso dopo aver iniziato claritromicina, e la domanda sul meccanismo (inibizione del CYP3A4) o sulla scelta corretta (azitromicina). Una quarta forma è la domanda sulle resistenze, con la distinzione fra fenotipo MLSB da metilasi erm e efflusso da mef, oppure sul significato del D-test. Una quinta forma è l’effetto avverso cardiologico: la torsione di punta in un paziente con QT lungo trattato con eritromicina o claritromicina, spesso associata a ipokaliemia o a un secondo farmaco che allunga il QT. Le prove degli anni precedenti mostrano come questi temi si ripetano con parole quasi identiche, e le simulazioni commentate della Piattaforma Accademia aiutano a fissare le motivazioni di ogni risposta anziché il solo abbinamento fra domanda e lettera.
In sintesi
I macrolidi sono antibiotici batteriostatici che inibiscono la sintesi proteica legandosi all’rRNA 23S della subunità 50S; si concentrano nei tessuti e nei fagociti e per questo funzionano sui patogeni intracellulari e atipici. Eritromicina è il capostipite, mal tollerata a livello gastrico e forte inibitrice del CYP3A4; claritromicina aggiunge Helicobacter pylori e micobatteri atipici e condivide le interazioni; azitromicina ha emivita lunghissima, copre Chlamydia e alcuni enterici e quasi non interagisce con il citocromo. Le indicazioni chiave sono polmonite atipica, legionellosi, pertosse, clamidia, eradicazione di H. pylori e, in senso immunomodulante, alcune malattie polmonari croniche. Gli effetti avversi da ricordare sono i disturbi gastrointestinali, la colestasi, l’ototossicità e soprattutto l’allungamento del QT con torsione di punta. Le resistenze si dividono in metilazione ribosomiale (geni erm, fenotipo MLSB) ed efflusso (geni mef). Conoscere queste poche distinzioni permette di rispondere correttamente alla quasi totalità delle domande sui macrolidi al concorso.
Articolo a cura della redazione di Test Ammissione, che dal 2016 prepara medici al Concorso Nazionale SSM con manuali, simulazioni commentate e lezioni online.