Fibrosi cistica: cause, clinica, diagnosi e terapia
23 Settembre 2026 · Mario Lomele
La fibrosi cistica è la malattia genetica grave a trasmissione autosomica recessiva più frequente nella popolazione caucasica, ed è uno degli argomenti di pediatria e pneumologia che ricorrono con maggiore regolarità nelle prove del Concorso Nazionale SSM. Il motivo è semplice: in un’unica condizione si concentrano genetica, fisiopatologia dei canali ionici, infezioni respiratorie croniche, malassorbimento e screening neonatale. Chi la conosce bene risponde con sicurezza a domande che toccano quattro o cinque discipline diverse. In questo articolo la ripercorriamo con l’ordine del manuale: definizione, cause, clinica, diagnosi, diagnosi differenziale, terapia per principi e complicanze, chiudendo con le forme di domanda più tipiche del concorso.
Che cos’è la fibrosi cistica
La fibrosi cistica è una malattia multisistemica causata da mutazioni del gene CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane conductance Regulator), che codifica per un canale del cloro presente sulla membrana apicale delle cellule epiteliali. Il difetto di funzione del canale altera il trasporto di cloro e, secondariamente, di sodio e acqua attraverso gli epiteli, con produzione di secrezioni dense e viscose. Ne risentono soprattutto le vie aeree, il pancreas esocrino, l’intestino, le vie biliari, le ghiandole sudoripare e l’apparato riproduttivo maschile. Il nome storico “mucoviscidosi” descrive proprio questa caratteristica: muco denso che ostruisce i dotti e favorisce infezione e infiammazione cronica.
La trasmissione è autosomica recessiva: entrambi i genitori sono portatori sani e ogni gravidanza ha una probabilità del 25% di generare un figlio malato. In Italia la frequenza dei portatori sani nella popolazione generale è elevata, nell’ordine di circa una persona ogni venticinque-trenta, il che spiega perché la malattia sia relativamente frequente pur essendo recessiva. Grazie allo screening neonatale e alle terapie moderne la sopravvivenza mediana è aumentata in modo notevole negli ultimi decenni e oggi una quota crescente di pazienti raggiunge l’età adulta.
Cause e fisiopatologia
Sono state descritte oltre duemila varianti del gene CFTR, situato sul braccio lungo del cromosoma 7. La mutazione di gran lunga più frequente è la delezione F508del (delta F508), che determina un ripiegamento anomalo della proteina e la sua degradazione prima che raggiunga la membrana. Le mutazioni vengono raggruppate in classi funzionali: difetti di sintesi della proteina (classe I, mutazioni nonsenso), difetti di maturazione e traffico intracellulare (classe II, cui appartiene F508del), difetti di regolazione o apertura del canale (classe III, “gating”), difetti di conduttanza (classe IV), ridotta quantità di proteina normale (classe V) e ridotta stabilità in membrana (classe VI). Le classi I, II e III si associano in genere a fenotipi più gravi con insufficienza pancreatica, le classi IV, V e VI a fenotipi più lievi. Questa classificazione ha assunto grande importanza clinica perché i farmaci modulatori del CFTR agiscono su meccanismi specifici.
Nelle vie aeree il mancato trasporto di cloro verso il lume, associato a un iperassorbimento di sodio, riduce il volume del liquido periciliare: il muco diventa disidratato, le ciglia non riescono a spostarlo e la clearance mucociliare crolla. Il muco stagnante è terreno ideale per la colonizzazione batterica, dapprima da Staphylococcus aureus e Haemophilus influenzae, poi da Pseudomonas aeruginosa, che nel tempo assume il fenotipo mucoide e diventa quasi impossibile da eradicare. L’infezione cronica richiama neutrofili, il cui DNA e le cui proteasi rendono il muco ancora più viscoso e danneggiano la parete bronchiale: si instaura così il circolo vizioso ostruzione-infezione-infiammazione che porta a bronchiectasie e insufficienza respiratoria progressiva.
Nelle ghiandole sudoripare il meccanismo è opposto: il CFTR serve a riassorbire cloro dal sudore primario, quindi il suo difetto produce un sudore anormalmente ricco di cloruro di sodio. È il fondamento del test del sudore. Nel pancreas i secreti densi ostruiscono i dotti, con autodigestione, fibrosi e sostituzione adiposa del parenchima esocrino; nell’intestino il meconio denso può causare ileo neonatale; nel fegato la bile viscosa può portare a cirrosi biliare focale; nei maschi l’assenza bilaterale congenita dei dotti deferenti determina azoospermia ostruttiva.
Quadro clinico
La presentazione varia con l’età e con la gravità del genotipo. Nel periodo neonatale il segno più caratteristico è l’ileo da meconio, un’occlusione intestinale distale presente in circa un neonato affetto su sei, talvolta complicata da perforazione e peritonite meconiale. Nei primi mesi e anni compaiono le manifestazioni digestive: feci abbondanti, untuose, maleodoranti per steatorrea, distensione addominale, scarso accrescimento nonostante un appetito conservato o aumentato, deficit di vitamine liposolubili (A, D, E, K) e prolasso rettale, che nel bambino piccolo deve sempre far sospettare la malattia.
Il quadro respiratorio domina la storia naturale. All’inizio si osservano tosse cronica produttiva, bronchiti e polmoniti ricorrenti, sibili che simulano un’asma refrattaria; poi si sviluppano bronchiectasie diffuse, in particolare ai lobi superiori, con espettorato purulento, ippocratismo digitale, iperinflazione toracica e riacutizzazioni infettive sempre più frequenti. La poliposi nasale e la rinosinusite cronica sono quasi costanti e in un bambino devono far pensare alla fibrosi cistica. Nel tempo si aggiungono emottisi, pneumotorace spontaneo e, nelle fasi avanzate, ipertensione polmonare e cuore polmonare.
Sono frequenti anche manifestazioni extrarespiratorie e extradigestive: diabete correlato alla fibrosi cistica (con caratteristiche intermedie tra tipo 1 e tipo 2, da distruzione delle isole e insulino-resistenza da infiammazione), epatopatia con cirrosi biliare e ipertensione portale, sindrome da ostruzione intestinale distale (DIOS) nell’adolescente e nell’adulto, disidratazione ipotonica con alcalosi metabolica ipocloremica nelle giornate calde per perdita di sale con il sudore, osteopenia, artropatia e infertilità maschile.
Diagnosi
La diagnosi si basa su un criterio clinico (una manifestazione compatibile, un fratello affetto o uno screening neonatale positivo) più la dimostrazione di laboratorio della disfunzione del CFTR. Il test di riferimento resta il test del sudore con iontoforesi alla pilocarpina: una concentrazione di cloro nel sudore pari o superiore a 60 mmol/L è diagnostica, valori inferiori a 30 mmol/L rendono la malattia improbabile, mentre la fascia intermedia (30-59 mmol/L) richiede ulteriori approfondimenti. Il test deve essere eseguito in centri esperti, su un’adeguata quantità di sudore, e ripetuto in caso di positività.
L’analisi genetica conferma il quadro con l’identificazione di due mutazioni patogene di CFTR, una su ciascun allele. Nei casi dubbi si possono impiegare misure funzionali come la differenza di potenziale nasale o la misura della corrente intestinale su biopsia rettale. In Italia lo screening neonatale è obbligatorio e prevede il dosaggio della tripsina immunoreattiva (IRT) su goccia di sangue nei primi giorni di vita, con successivo test genetico o ripetizione dell’IRT nei positivi; lo screening non è però diagnostico e va sempre confermato con il test del sudore. Vale la pena ricordare che l’IRT può risultare falsamente negativa nel neonato con ileo da meconio.
Gli accertamenti di completamento comprendono la valutazione della funzione pancreatica (elastasi fecale bassa nell’insufficienza pancreatica), la coltura dell’espettorato per i patogeni tipici, la spirometria con FEV1 come indice di progressione, la radiografia e la TC del torace, la valutazione epatica e lo screening del diabete tramite curva da carico dal decimo anno di vita.
Diagnosi differenziale
Nel bambino con infezioni respiratorie ricorrenti e bronchiectasie vanno considerate la discinesia ciliare primitiva (che si associa a situs inversus nella sindrome di Kartagener e a un test del sudore normale), le immunodeficienze primitive, l’aspirazione cronica, l’asma bronchiale grave e la tubercolosi. Sul versante digestivo la celiachia è la principale alternativa in un bambino con malassorbimento e scarso accrescimento, e talvolta le due condizioni coesistono. La sindrome di Shwachman-Diamond associa insufficienza pancreatica e neutropenia con test del sudore normale. Un test del sudore lievemente aumentato può infine dipendere da insufficienza surrenalica, ipotiroidismo, malnutrizione o dermatite atopica, per questo il valore intermedio va sempre interpretato con cautela.
Terapia per principi
La terapia è multidisciplinare e si svolge in centri di riferimento regionali. Sul versante respiratorio i pilastri sono la fisioterapia respiratoria quotidiana per la rimozione delle secrezioni, i mucolitici specifici come la dornase alfa (che scinde il DNA dei neutrofili) e la soluzione salina ipertonica per via inalatoria, i broncodilatatori quando utili e gli antibiotici inalatori per sopprimere la colonizzazione cronica da Pseudomonas. Le riacutizzazioni si trattano con cicli antibiotici mirati sull’antibiogramma, spesso per via endovenosa e con due farmaci contro Pseudomonas; l’eradicazione precoce alla prima colonizzazione è un obiettivo fondamentale. L’azitromicina a lungo termine è utilizzata per il suo effetto immunomodulante.
Sul versante nutrizionale si somministrano enzimi pancreatici a ogni pasto, dieta ipercalorica e iperlipidica, integrazione di vitamine liposolubili e supplemento di sale nei periodi caldi. Il diabete correlato si tratta con insulina. Il trapianto bipolmonare è l’opzione per l’insufficienza respiratoria terminale. La vera rivoluzione degli ultimi anni sono i modulatori del CFTR: i potenziatori (come ivacaftor) aumentano l’apertura del canale nelle mutazioni di gating, mentre i correttori (elexacaftor, tezacaftor) migliorano il ripiegamento e il trasporto in membrana della proteina F508del. La combinazione tripla ha modificato radicalmente la storia naturale nei pazienti con almeno una copia di F508del, con miglioramento del FEV1, riduzione delle riacutizzazioni e normalizzazione parziale del cloro nel sudore.
Complicanze e prevenzione
Le principali complicanze respiratorie sono le riacutizzazioni infettive, l’emottisi massiva, lo pneumotorace, l’aspergillosi broncopolmonare allergica (da sospettare per peggioramento con IgE totali molto elevate e sensibilizzazione ad Aspergillus), le infezioni da micobatteri non tubercolari e da Burkholderia cepacia, particolarmente temibile. Sul piano digestivo si segnalano DIOS, cirrosi biliare, pancreatite nei pazienti con funzione pancreatica conservata e colelitiasi. Le misure preventive comprendono le vaccinazioni complete (incluse antinfluenzale e antipneumococcica), la prevenzione delle infezioni crociate tra pazienti, il monitoraggio periodico delle colture, l’aderenza alla fisioterapia e alla nutrizione, e il counseling genetico per le famiglie. Per una trattazione delle malattie polmonari croniche affini può essere utile ripassare anche la BPCO, con cui la fibrosi cistica condivide il concetto di ostruzione bronchiale progressiva pur avendo eziologia del tutto diversa.
Come cade la fibrosi cistica al concorso
Al Concorso SSM la fibrosi cistica compare sotto forme prevedibili. La prima è la domanda di genetica: modalità di trasmissione, cromosoma coinvolto, mutazione più frequente, probabilità di ricorrenza per una coppia di portatori. La seconda riguarda il test diagnostico di riferimento, dove la risposta corretta è il test del sudore con la soglia di cloro, spesso proposto in alternativa alla sola analisi genetica o all’IRT dello screening. La terza è il caso clinico del neonato con ileo da meconio o del lattante con steatorrea, scarso accrescimento e infezioni respiratorie ricorrenti, in cui bisogna riconoscere la diagnosi più probabile. La quarta chiede il patogeno tipico della colonizzazione cronica, cioè Pseudomonas aeruginosa nella variante mucoide, oppure il germe più temuto (Burkholderia cepacia). La quinta, sempre più frequente, riguarda i modulatori del CFTR e il loro meccanismo d’azione, oppure il quadro elettrolitico da perdita di sale con alcalosi metabolica ipocloremica. Per allenarsi su questi quesiti con la logica del concorso, le simulazioni commentate della Piattaforma Accademia ripropongono i casi clinici pediatrici nella stessa struttura delle prove ufficiali, spiegando perché ciascun distrattore è sbagliato. Chi vuole conoscere gli sbocchi di questo ambito può leggere anche la guida sulla specializzazione in pediatria e quella sulla specializzazione in pneumologia.
In sintesi
La fibrosi cistica è una malattia autosomica recessiva da mutazione del gene CFTR sul cromosoma 7, con F508del come variante più frequente. Il difetto del canale del cloro produce secrezioni dense che colpiscono polmone, pancreas, intestino, fegato e apparato riproduttivo, mentre nel sudore causa un eccesso di cloro che rappresenta il fondamento del test diagnostico di riferimento. Il quadro clinico unisce infezioni respiratorie croniche con bronchiectasie e colonizzazione da Pseudomonas, insufficienza pancreatica con steatorrea e scarso accrescimento, ileo da meconio, poliposi nasale e infertilità maschile. La diagnosi richiede una manifestazione clinica o uno screening positivo più il test del sudore e la genetica; la terapia unisce fisioterapia, mucolitici, antibiotici, enzimi pancreatici e nutrizione, e oggi i modulatori del CFTR che hanno cambiato la prognosi. Ricordare la trasmissione, il test del sudore, i patogeni tipici e la presentazione neonatale permette di rispondere alla grande maggioranza delle domande d’esame.
Articolo a cura della redazione di Test Ammissione, che dal 2016 prepara medici al Concorso Nazionale SSM con manuali, simulazioni commentate e lezioni online.