Ormonoterapia oncologica: guida per il Concorso SSM
6 Ottobre 2026 · Mario Lomele
L’ormonoterapia oncologica è il trattamento dei tumori la cui crescita dipende da ormoni, ottenuto riducendo la produzione dell’ormone o bloccandone il recettore. È una delle prime forme di terapia mirata della storia, nata molto prima che si parlasse di medicina di precisione, e resta un pilastro nel trattamento del carcinoma mammario con recettori ormonali positivi e del carcinoma prostatico. Al Concorso SSM è un argomento che torna con regolarità, perché permette domande precise su meccanismo d’azione, scelta del farmaco in base allo stato menopausale e tossicità caratteristiche, come il rischio tromboembolico del tamoxifene o la perdita ossea degli inibitori dell’aromatasi.
Che cos’è l’ormonoterapia oncologica
Alcune neoplasie conservano la dipendenza dal segnale ormonale del tessuto da cui originano. Nella mammella circa i due terzi dei carcinomi esprimono il recettore degli estrogeni, e la loro proliferazione è stimolata dall’estradiolo; nella prostata quasi tutti gli adenocarcinomi dipendono, almeno all’inizio, dal recettore degli androgeni. Anche alcuni carcinomi dell’endometrio, i tumori neuroendocrini (attraverso i recettori della somatostatina) e il carcinoma differenziato della tiroide (con la soppressione del TSH) beneficiano di manipolazioni ormonali.
Le strategie sono due e conviene ragionare sempre così: ridurre l’ormone (ablazione chirurgica o farmacologica delle gonadi, inibizione degli enzimi di sintesi) oppure bloccare il recettore (antagonisti, modulatori selettivi, degradatori). L’ormonoterapia oncologica ha in genere una tossicità molto inferiore a quella della chemioterapia, ma richiede trattamenti lunghi, anche di molti anni, con effetti collaterali cronici che incidono sulla qualità di vita e sull’aderenza.
Farmaci per il carcinoma mammario
Nel carcinoma mammario le classi da conoscere sono quattro. Il tamoxifene è un modulatore selettivo del recettore degli estrogeni (SERM): antagonista sulla mammella, agonista parziale sull’endometrio, sull’osso e sul fegato. È un profarmaco attivato dal citocromo CYP2D6 nel suo metabolita endoxifene, per cui forti inibitori di questo enzima, come alcuni antidepressivi (paroxetina, fluoxetina), ne possono ridurre l’efficacia. È utilizzabile sia in premenopausa sia in postmenopausa.
Gli inibitori dell’aromatasi bloccano la conversione periferica degli androgeni in estrogeni, che nella donna in postmenopausa è la principale fonte di estrogeni. Si distinguono in non steroidei reversibili (anastrozolo, letrozolo) e steroideo irreversibile (exemestane). Nella donna in premenopausa, con ovaio funzionante, un inibitore dell’aromatasi da solo è inefficace e anzi può stimolare la funzione ovarica attraverso il feedback ipofisario: va sempre associato alla soppressione ovarica con un analogo del GnRH (goserelin, leuprorelina, triptorelina) o all’ovariectomia. Il fulvestrant è un degradatore selettivo del recettore degli estrogeni (SERD), che si lega al recettore e ne induce la degradazione; più recentemente sono arrivati SERD orali come elacestrant, attivo nei tumori con mutazione di ESR1.
Nella malattia avanzata con recettori positivi e HER2 negativo, l’ormonoterapia si associa oggi di norma agli inibitori di CDK4/6 (palbociclib, ribociclib, abemaciclib); alla progressione si possono aggiungere inibitori della via PI3K/AKT/mTOR (alpelisib, capivasertib, everolimus) in base al profilo molecolare. Abemaciclib e ribociclib sono usati anche in adiuvante nei tumori ad alto rischio di recidiva.
Farmaci per il carcinoma prostatico
Nel carcinoma prostatico la base è la terapia di deprivazione androgenica (ADT), che porta il testosterone a livelli di castrazione. Si ottiene con l’orchiectomia bilaterale, con gli agonisti del GnRH (leuprorelina, goserelin, triptorelina) o con gli antagonisti del GnRH (degarelix per via sottocutanea, relugolix per via orale). Gli agonisti provocano inizialmente un aumento transitorio del testosterone, il cosiddetto flare, che può peggiorare dolore osseo, sintomi urinari o compressione midollare in pazienti con malattia metastatica; per questo nelle prime settimane si associa un antiandrogeno di prima generazione (bicalutamide, flutamide). Gli antagonisti non danno flare e portano rapidamente il testosterone a livelli di castrazione.
Le terapie ormonali di nuova generazione hanno cambiato la storia della malattia. L’abiraterone inibisce il CYP17A1, enzima chiave della sintesi degli androgeni nel surrene, nel testicolo e nel tumore stesso; poiché blocca anche la sintesi del cortisolo con aumento compensatorio dell’ACTH e dei mineralcorticoidi, va somministrato insieme a prednisone o prednisolone per prevenire ipertensione, ipokaliemia e ritenzione idrica. Gli antiandrogeni di seconda generazione enzalutamide, apalutamide e darolutamide bloccano il recettore degli androgeni con maggiore affinità e ne impediscono la traslocazione nucleare. Questi farmaci sono usati, in associazione all’ADT, nella malattia ormonosensibile metastatica, nella malattia resistente alla castrazione e, per alcuni, nella malattia non metastatica ad alto rischio.
Altre indicazioni e biomarcatori predittivi
Al di fuori di mammella e prostata, i progestinici (medrossiprogesterone acetato, megestrolo acetato) sono usati nel carcinoma endometriale di basso grado avanzato o recidivato e, in donne giovani selezionate, nella strategia conservativa per preservare la fertilità. Gli analoghi della somatostatina (octreotide, lanreotide) controllano sintomi e crescita nei tumori neuroendocrini ben differenziati che esprimono i recettori della somatostatina, e sono la base del trattamento della sindrome carcinoide. La terapia con levotiroxina a dosi soppressive del TSH è usata nel carcinoma differenziato della tiroide ad alto rischio.
I biomarcatori predittivi sono chiari. Nella mammella si valutano in immunoistochimica il recettore degli estrogeni e il recettore del progesterone: la positività del recettore estrogenico è la condizione necessaria per l’ormonoterapia. Nella malattia avanzata le mutazioni di ESR1, spesso acquisite durante il trattamento con inibitori dell’aromatasi e ricercabili su DNA tumorale circolante, predicono resistenza agli inibitori dell’aromatasi e sensibilità ai SERD orali come elacestrant, mentre le mutazioni di PIK3CA, AKT1 e PTEN indirizzano agli inibitori della relativa via. Nella prostata lo stato di castrazione e l’andamento del PSA guidano le scelte; la variante di splicing AR-V7 del recettore degli androgeni è stata studiata come marcatore di resistenza ai farmaci ormonali di nuova generazione. Le alterazioni dei geni di riparazione del DNA come BRCA2 indirizzano invece verso i PARP inibitori.
Tossicità specifiche e gestione
Il tamoxifene, per il suo effetto agonista parziale, aumenta il rischio di tromboembolismo venoso (trombosi venosa profonda ed embolia polmonare), di iperplasia e carcinoma dell’endometrio e di cataratta; dà vampate di calore e disturbi vaginali. Ogni sanguinamento vaginale in postmenopausa durante tamoxifene va studiato. Per contro, in postmenopausa protegge l’osso. Gli inibitori dell’aromatasi, al contrario, accelerano la perdita di massa ossea con rischio di osteoporosi e fratture, e causano artralgie e rigidità articolare, una delle principali cause di sospensione; possono peggiorare il profilo lipidico. La gestione dell’osso si basa su densitometria periodica, calcio, vitamina D, attività fisica e, nei pazienti a rischio, bisfosfonati o denosumab. I sintomi da carenza estrogenica sono simili a quelli della menopausa naturale, ma nelle pazienti con carcinoma mammario ormono-sensibile la terapia ormonale sostitutiva è controindicata.
La deprivazione androgenica causa vampate, riduzione della libido e disfunzione erettile, perdita di massa muscolare e aumento della massa grassa, anemia, affaticamento, osteoporosi con aumento del rischio di frattura, alterazioni metaboliche (insulino-resistenza, dislipidemia, sindrome metabolica) e verosimilmente un aumento del rischio cardiovascolare, oltre a ginecomastia, più tipica degli antiandrogeni in monoterapia. Gli antiandrogeni di seconda generazione aggiungono rischio di cadute, fatica e, per enzalutamide e apalutamide, convulsioni in pazienti predisposti; apalutamide può dare rash e ipotiroidismo. Flutamide è epatotossica. Abiraterone causa ipertensione, ipokaliemia ed edemi da eccesso mineralcorticoide e richiede il monitoraggio della funzione epatica. La gestione comprende la protezione ossea, la prevenzione cardiovascolare, l’esercizio fisico e il controllo dei sintomi.
Errori tipici e come cade l’ormonoterapia oncologica al concorso
L’ormonoterapia oncologica cade al Concorso SSM sotto forma di domande di farmacologia e di casi clinici. Le più classiche sono: quale farmaco nella paziente in premenopausa (tamoxifene, oppure soppressione ovarica più inibitore dell’aromatasi o tamoxifene) e quale in postmenopausa (inibitore dell’aromatasi o tamoxifene); quale complicanza ricercare in una paziente in tamoxifene con perdite ematiche vaginali (patologia endometriale); quale esame programmare all’inizio di un inibitore dell’aromatasi (densitometria); perché associare prednisone all’abiraterone; perché aggiungere un antiandrogeno nelle prime settimane di un agonista del GnRH (flare).
Gli errori tipici sono dare un inibitore dell’aromatasi da solo a una donna in premenopausa, credere che il tamoxifene riduca la densità ossea in postmenopausa, dimenticare l’interazione del tamoxifene con gli inibitori del CYP2D6, iniziare un agonista del GnRH senza copertura antiandrogenica in un paziente con metastasi vertebrali a rischio di compressione midollare, confondere abiraterone (inibitore di sintesi) con enzalutamide (antagonista recettoriale) e pensare che l’ormonoterapia sia indicata in un carcinoma mammario con recettori negativi. Per allenarti su quesiti di questo tipo, con la spiegazione di ogni risposta, puoi usare le simulazioni commentate della Piattaforma Accademia.
In sintesi
L’ormonoterapia oncologica riduce l’ormone o ne blocca il recettore nei tumori ormono-dipendenti. Nella mammella si usano tamoxifene, inibitori dell’aromatasi (anastrozolo, letrozolo, exemestane, in premenopausa solo con soppressione ovarica), fulvestrant e SERD orali, spesso con inibitori di CDK4/6. Nella prostata la base è la deprivazione androgenica con agonisti o antagonisti del GnRH, potenziata da abiraterone (con prednisone), enzalutamide, apalutamide e darolutamide. Le tossicità chiave sono trombosi e patologia endometriale con tamoxifene, perdita ossea e artralgie con gli inibitori dell’aromatasi, sindrome metabolica e osteoporosi con la deprivazione androgenica.
Articolo a cura della redazione di Test Ammissione, che dal 2016 prepara medici al Concorso Nazionale SSM con manuali, simulazioni commentate e lezioni online.