Tumori neuroendocrini: classificazione, diagnosi, terapia
28 Settembre 2026 · Mario Lomele
I tumori neuroendocrini sono un gruppo eterogeneo di neoplasie che originano da cellule con caratteristiche sia nervose sia endocrine, distribuite in molti organi ma concentrate soprattutto nel tratto gastroenteropancreatico e nel polmone. Possono essere indolenti per anni o molto aggressivi, silenti oppure responsabili di sindromi da ipersecrezione ormonale. Per il Concorso SSM servono i concetti generali: come si classificano, quali marcatori si usano, quali esami di imaging funzionale sfruttano i recettori della somatostatina e quali sono le principali opzioni terapeutiche.
Che cosa sono i tumori neuroendocrini
Le cellule neuroendocrine sono presenti in quasi tutti gli organi: nella mucosa gastrointestinale, nelle isole pancreatiche, nell’epitelio bronchiale, nella tiroide (cellule C), nella midollare del surrene, nell’ipofisi. Hanno in comune la produzione di granuli secretori contenenti ormoni peptidici o amine biogene, e l’espressione di proteine marcatrici come la cromogranina A e la sinaptofisina. Le neoplasie che ne derivano formano una famiglia ampia, che va dai piccoli carcinoidi dell’appendice, spesso scoperti per caso, fino al carcinoma polmonare a piccole cellule, uno dei tumori più aggressivi in assoluto.
Nell’uso corrente, quando si parla di tumori neuroendocrini senza altre specificazioni ci si riferisce soprattutto a quelli gastroenteropancreatici (GEP-NET) e toracici (carcinoidi bronchiali). I tumori della midollare surrenale, come il feocromocitoma, e il carcinoma midollare, trattato nel capitolo del carcinoma tiroideo, sono anch’essi di origine neuroendocrina ma hanno una gestione propria.
Classificazione in termini generali
La classificazione più utile distingue due grandi categorie sulla base della differenziazione morfologica. Le neoplasie ben differenziate sono i tumori neuroendocrini propriamente detti (NET): le cellule assomigliano a quelle normali, sono organizzate in nidi o trabecole e hanno un comportamento in genere più lento. Si suddividono in gradi, G1, G2 e G3, in base all’indice di proliferazione Ki-67 e al numero di mitosi: il grado aumenta con la proliferazione e con il rischio di progressione. Le neoplasie scarsamente differenziate sono i carcinomi neuroendocrini (NEC), a piccole o a grandi cellule, sempre ad alto grado, con alta proliferazione e comportamento aggressivo, simile a quello del microcitoma polmonare. Esistono infine le neoplasie miste, con una componente neuroendocrina e una non neuroendocrina.
La distinzione non è accademica: un NET G3 ben differenziato e un NEC possono avere un Ki-67 simile, ma diversa biologia, diversa espressione dei recettori della somatostatina e diversa risposta alle terapie. Alla stadiazione per estensione si applica il sistema della classificazione TNM, con criteri specifici per sede.
Un secondo asse di classificazione è funzionale. I tumori funzionanti producono ormoni in quantità tali da causare una sindrome clinica: insulinoma, gastrinoma (sindrome di Zollinger-Ellison), glucagonoma, VIPoma, somatostatinoma, e i tumori dell’intestino con metastasi epatiche che danno la sindrome carcinoide. I tumori non funzionanti, oggi la maggioranza di quelli pancreatici, non causano sindromi ormonali e si manifestano per effetto massa, per metastasi o come reperto incidentale. Infine si distingue per sede di origine, che condiziona comportamento e prognosi: stomaco, duodeno, pancreas, ileo, appendice, colon-retto, polmone.
Eziopatogenesi e sindromi ereditarie
La maggior parte dei tumori neuroendocrini è sporadica. Una quota è però legata a sindromi genetiche, da ricordare sempre: la MEN1, associata a tumori neuroendocrini pancreatici e duodenali (gastrinomi, insulinomi, forme non funzionanti), a iperparatiroidismo e ad adenomi ipofisari; la sindrome di von Hippel-Lindau, con tumori pancreatici non funzionanti e feocromocitomi; la neurofibromatosi di tipo 1, con somatostatinomi duodenali; la sclerosi tuberosa. I NET gastrici di tipo 1 nascono invece dall’ipergastrinemia secondaria alla gastrite cronica atrofica autoimmune, per stimolo trofico sulle cellule enterocromaffini-simili.
Clinica
La presentazione dipende dalla sede, dal grado e dalla funzionalità. Molti tumori ben differenziati crescono lentamente e restano asintomatici a lungo: vengono scoperti durante un’endoscopia, un’appendicectomia o una TC eseguita per altri motivi, oppure quando già hanno dato metastasi epatiche. I tumori non funzionanti del pancreas possono causare dolore, ittero, calo ponderale. Quelli dell’intestino tenue danno dolore addominale ricorrente, subocclusione e ischemia intestinale legata alla fibrosi mesenterica. I carcinoidi bronchiali si manifestano con tosse, emottisi, polmoniti ricorrenti da ostruzione, e rientrano nella diagnosi differenziale del carcinoma polmonare. Le forme funzionanti si riconoscono per la sindrome ormonale: ipoglicemia nell’insulinoma, ulcere peptiche multiple e diarrea nel gastrinoma, eritema necrolitico migrante e diabete nel glucagonoma, diarrea acquosa profusa con ipokaliemia nel VIPoma, flushing e diarrea nella sindrome carcinoide.
Diagnosi: cromogranina A e marcatori
La cromogranina A è il marcatore sierico generale dei tumori neuroendocrini ben differenziati: è una proteina dei granuli secretori, aumenta in rapporto alla massa tumorale ed è utile soprattutto nel follow-up e nel monitoraggio della risposta, meno nella diagnosi iniziale. Ha limiti importanti che i quiz amano: è falsamente elevata in corso di terapia con inibitori di pompa protonica, nella gastrite cronica atrofica, nell’insufficienza renale ed epatica, nello scompenso cardiaco; e può essere normale nei tumori piccoli e nei carcinomi scarsamente differenziati. L’enolasi neurone-specifica è più legata alle forme poco differenziate.
A questi si aggiungono i marcatori specifici della sindrome sospettata: acido 5-idrossindolacetico urinario per la sindrome carcinoide, gastrina (con pH gastrico) per il gastrinoma, insulina e peptide C durante il digiuno per l’insulinoma, glucagone, VIP. La diagnosi definitiva è istologica: la biopsia mostra la morfologia e l’immunoistochimica positiva per cromogranina A e sinaptofisina, con determinazione del Ki-67 per il grading.
Imaging: octreoscan e PET con analoghi della somatostatina
La maggior parte dei tumori neuroendocrini ben differenziati esprime in abbondanza i recettori della somatostatina, soprattutto il sottotipo 2. Questa caratteristica viene sfruttata sia per la diagnosi sia per la terapia. La vecchia scintigrafia recettoriale con pentetreotide marcato con indio (l’Octreoscan) è stata in gran parte sostituita dalla PET-TC con analoghi della somatostatina marcati con gallio-68 (come DOTATATE o DOTATOC), molto più sensibile e con migliore risoluzione: permette di localizzare il primitivo, stadiare la malattia e selezionare i pazienti candidati alla terapia radiorecettoriale.
La PET con fluorodesossiglucosio è invece più indicata nelle forme ad alto grado e nei carcinomi neuroendocrini, che hanno un metabolismo glucidico elevato e spesso perdono l’espressione dei recettori della somatostatina. L’uso combinato delle due PET dà informazioni prognostiche. Completano lo studio la TC e la risonanza magnetica (particolarmente utile per le metastasi epatiche), l’ecoendoscopia per le lesioni pancreatiche e gastroduodenali, l’endoscopia e la colonscopia.
Terapia
La chirurgia è l’unico trattamento potenzialmente curativo per la malattia localizzata e, in casi selezionati, anche per le metastasi epatiche resecabili; la resezione del primitivo e della malattia mesenterica può prevenire complicanze come l’occlusione. Per le piccole lesioni gastriche e rettali può bastare la resezione endoscopica.
Nella malattia avanzata ben differenziata, gli analoghi della somatostatina (octreotide e lanreotide in formulazione a lento rilascio) hanno un duplice ruolo: controllano i sintomi delle forme funzionanti e rallentano la crescita tumorale. La terapia radiorecettoriale con analoghi marcati con lutezio-177 è indicata nei tumori che mostrano captazione intensa alla PET recettoriale. Si utilizzano inoltre farmaci a bersaglio molecolare come everolimus e sunitinib (quest’ultimo nei tumori pancreatici), chemioterapie come temozolomide con capecitabina nei tumori pancreatici, e terapie loco-regionali sulle metastasi epatiche (ablazione, embolizzazione). I carcinomi neuroendocrini scarsamente differenziati si trattano invece come il microcitoma, con chemioterapia a base di platino ed etoposide.
Come cadono i tumori neuroendocrini al concorso
Le domande più frequenti chiedono quale marcatore sierico usare (cromogranina A), quale farmaco ne causa un falso aumento (inibitori di pompa), quale esame di imaging funzionale sfrutta i recettori della somatostatina (PET con gallio-68 DOTA-peptidi o, nei testi più datati, Octreoscan), quale parametro definisce il grado (Ki-67 e mitosi), quale sindrome ereditaria cercare davanti a un tumore pancreatico con ipercalcemia (MEN1) e quale terapia è sia antisecretiva sia antiproliferativa (analoghi della somatostatina). Per consolidare queste associazioni sono utili le simulazioni commentate della Piattaforma Accademia.
Errori tipici ai quiz
Primo errore: considerare la cromogranina A specifica per un singolo tumore o affidabile in un paziente che assume inibitori di pompa. Secondo: pensare che grado e differenziazione siano la stessa cosa, dimenticando i NET G3 ben differenziati. Terzo: proporre la PET con analoghi della somatostatina per un carcinoma neuroendocrino poco differenziato, dove è più informativa la PET con FDG. Quarto: ritenere tutti i tumori neuroendocrini funzionanti o tutti maligni ad alto grado. Quinto: dimenticare che la chirurgia resta l’unica terapia curativa nella malattia localizzata.
In sintesi
I tumori neuroendocrini nascono da cellule neuroendocrine diffuse, soprattutto nell’apparato gastroenteropancreatico e nel polmone. Si classificano in forme ben differenziate (NET G1, G2, G3, graduate con Ki-67 e mitosi) e scarsamente differenziate (NEC), e in funzionanti o non funzionanti. La cromogranina A è il marcatore generale, utile soprattutto nel follow-up e soggetto a falsi positivi da inibitori di pompa; l’imaging funzionale sfrutta i recettori della somatostatina con la PET al gallio-68, erede dell’Octreoscan. La terapia comprende chirurgia, analoghi della somatostatina, terapia radiorecettoriale, farmaci a bersaglio e chemioterapia, scelti in base a sede, grado ed estensione.
Articolo a cura della redazione di Test Ammissione, che dal 2016 prepara medici al Concorso Nazionale SSM con manuali, simulazioni commentate e lezioni online.