Mielofibrosi: diagnosi, terapia e quiz del Concorso SSM
30 Settembre 2026 · Mario Lomele
La mielofibrosi è una neoplasia mieloproliferativa cronica in cui un clone di cellule staminali emopoietiche, spinto dalle stesse mutazioni della policitemia vera e della trombocitemia essenziale, stimola la deposizione di fibre reticoliniche e collagene nel midollo osseo. Il midollo si indurisce, l’emopoiesi si sposta verso milza e fegato e il paziente sviluppa anemia, splenomegalia spesso imponente, sintomi costituzionali e un quadro periferico caratteristico con dacriociti e leucoeritroblastosi. Può essere primaria oppure secondaria all’evoluzione di una policitemia vera o di una trombocitemia essenziale. Per il Concorso SSM è il prototipo della malattia con puntato secco e milza gigante.
Che cos’è la mielofibrosi
Si distingue fra mielofibrosi primaria, che nasce come tale, e mielofibrosi secondaria, detta post-policitemica o post-trombocitemica, che rappresenta l’evoluzione tardiva delle altre due neoplasie mieloproliferative Philadelphia negative. La classificazione dell’OMS riconosce inoltre una fase prefibrotica o precoce della forma primaria, in cui la fibrosi è ancora scarsa ma la morfologia dei megacariociti è già anomala: clinicamente può sembrare una trombocitemia essenziale, ma ha una prognosi diversa. Si parla invece di fase conclamata quando la fibrosi è evidente, con i segni classici della malattia.
La mielofibrosi colpisce soprattutto persone anziane, ha un decorso cronico ma progressivo, e fra le neoplasie mieloproliferative è quella con la prognosi più seria, per il rischio di insufficienza midollare, complicanze della splenomegalia e trasformazione in leucemia acuta.
Patogenesi: clone, citochine e fibrosi
Le mutazioni driver sono JAK2 V617F, CALR e MPL, che attivano costitutivamente la via JAK-STAT; una quota di casi è tripla negativa e ha prognosi peggiore. Il protagonista della fibrosi non è il fibroblasto neoplastico: i fibroblasti midollari sono policlonali e reattivi. Il clone è rappresentato soprattutto dai megacariociti displastici e dai monociti, che rilasciano grandi quantità di citochine come TGF-beta, PDGF e fattori angiogenetici. Queste stimolano i fibroblasti a produrre reticolina e collagene, favoriscono la neoangiogenesi e l’osteosclerosi. Le citochine infiammatorie circolanti spiegano febbricola, sudorazioni, calo di peso e astenia.
Con il progredire della fibrosi le cellule staminali lasciano il midollo e colonizzano milza e fegato, dando eritropoiesi extramidollare. Questa emopoiesi fuori sede è inefficiente e disordinata: rilascia in circolo precursori immaturi e globuli rossi deformati, da cui il quadro leucoeritroblastico e i dacriociti. Mutazioni aggiuntive in geni come ASXL1, EZH2, SRSF2 e IDH aumentano il rischio di progressione.
Quadro clinico
La manifestazione più tipica è la splenomegalia, spesso massiva, che può arrivare in fossa iliaca e causare senso di peso, sazietà precoce, dolore da infarti splenici e ipertensione portale per l’aumento del flusso splenico; il tema dell’ipertensione portale con varici e ascite è una complicanza da conoscere. L’epatomegalia è frequente. L’anemia progressiva causa astenia e dispnea, e molti pazienti diventano dipendenti dalle trasfusioni.
I sintomi costituzionali sono marcati: febbre, sudorazioni notturne, calo ponderale, prurito, dolori ossei. L’eritropoiesi extramidollare può localizzarsi anche in sedi insolite, come i tessuti paravertebrali con compressione midollare, il polmone con ipertensione polmonare o le sierose con versamenti. Le citopenie espongono a infezioni ed emorragie, mentre le mutazioni driver mantengono un rischio trombotico. L’elevato turnover cellulare può causare iperuricemia e gotta.
Esami di laboratorio e striscio periferico
L’emocromo mostra anemia normocitica; leucociti e piastrine possono essere aumentati nelle fasi iniziali e ridotti in quelle avanzate. Lo striscio periferico è il vero indizio: si vedono dacriociti, i globuli rossi a lacrima deformati dal passaggio attraverso un midollo fibroso e dalla milza, e un quadro leucoeritroblastico, cioè eritroblasti nucleati e precursori mieloidi immaturi in circolo, con piastrine giganti. LDH elevata e acido urico aumentato sono frequenti.
L’aspirato midollare risulta tipicamente secco, il cosiddetto puntato secco o dry tap: l’ago non riesce ad aspirare materiale perché il midollo è fibroso. Per questo la diagnosi richiede la biopsia osteomidollare, che mostra megacariociti atipici raggruppati in cluster, con nuclei ipercromatici e a nuvola, e la fibrosi reticolinica e collagene documentata con la colorazione argentica e il tricromico, spesso con osteosclerosi. Completano il percorso la ricerca delle mutazioni JAK2, CALR e MPL, la ricerca di BCR-ABL per escludere la leucemia mieloide cronica, la citogenetica e la ricerca di mutazioni aggiuntive utili alla prognosi. L’imaging documenta la splenomegalia e le eventuali localizzazioni extramidollari.
Diagnosi differenziale
La fibrosi midollare non è esclusiva della mielofibrosi primaria. Va distinta dalle forme secondarie a policitemia vera o a trombocitemia essenziale, per le quali è decisiva la storia clinica. Molte altre condizioni possono dare fibrosi reattiva: la leucemia mieloide cronica, che si riconosce per BCR-ABL e basofilia; la leucemia a cellule capellute, con monocitopenia e cellule caratteristiche; la leucemia megacarioblastica acuta, con blasti; le mielodisplasie con fibrosi; le metastasi midollari di carcinomi, con cellule epiteliali alla biopsia; i linfomi; la tubercolosi e altre infezioni granulomatose; le malattie autoimmuni come il lupus; l’iperparatiroidismo e le osteodistrofie.
Anche il quadro leucoeritroblastico ha un differenziale ampio: qualunque infiltrazione midollare da tumore, linfoma o granuloma può produrlo. Il binomio splenomegalia massiva più anemia fa pensare anche alla leucemia mieloide cronica, alla leishmaniosi viscerale, alla talassemia major e ai linfomi della zona marginale splenica.
Prognosi e terapia
La prognosi si stima con punteggi dedicati che considerano età, anemia, leucocitosi, blasti circolanti, sintomi costituzionali, piastrinopenia, dipendenza trasfusionale, citogenetica sfavorevole e profilo mutazionale. Non serve memorizzarne i dettagli, ma è utile sapere che guidano la scelta fra osservazione, terapia sintomatica e trapianto.
Il trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche è l’unica terapia potenzialmente curativa e si riserva ai pazienti a rischio intermedio-alto o alto con età e condizioni generali compatibili. Per gli altri la terapia è mirata ai sintomi. Gli inibitori di JAK, come il ruxolitinib, riducono la splenomegalia e migliorano in modo netto i sintomi costituzionali e la qualità di vita, anche nei pazienti senza mutazione JAK2, perché agiscono sulla via di segnalazione iperattiva; i principali effetti collaterali sono anemia e piastrinopenia e un aumento del rischio infettivo, con attenzione alla riattivazione di herpes zoster. Altri inibitori di JAK sono stati sviluppati per pazienti con piastrinopenia o anemia marcata.
L’anemia si tratta con trasfusioni, agenti stimolanti l’eritropoiesi, danazolo o immunomodulanti, con chelazione del ferro nei politrasfusi. L’idrossiurea può controllare leucocitosi e trombocitosi nelle fasi proliferative. La splenectomia e la radioterapia splenica sono opzioni limitate a casi selezionati, per l’elevato rischio di complicanze; la radioterapia è utile anche nelle localizzazioni extramidollari sintomatiche.
Come cade la mielofibrosi al concorso
Al Concorso SSM la mielofibrosi si presenta quasi sempre con la stessa costellazione: paziente anziano con astenia, calo di peso, milza enorme e uno striscio con dacriociti ed eritroblasti circolanti; l’aspirato midollare non dà materiale. Le domande chiedono l’esame diagnostico (biopsia osteomidollare), il reperto periferico tipico (dacriociti o quadro leucoeritroblastico), la mutazione più frequente (JAK2 V617F), la terapia per i sintomi e la splenomegalia (ruxolitinib) o l’unica terapia curativa (trapianto allogenico). Una variante presenta un paziente noto per policitemia vera che sviluppa anemia e milza crescente, indicando la progressione post-policitemica. Per verificare come questi dati vengono mescolati si possono consultare le prove degli anni precedenti.
Errori tipici ai quiz
Il primo errore è considerare il puntato secco sinonimo di mielofibrosi: si osserva anche nella leucemia a cellule capellute e nelle infiltrazioni midollari. Il secondo è pensare che i fibroblasti siano il clone neoplastico: sono reattivi. Il terzo è ritenere che il ruxolitinib guarisca la malattia o riduca in modo netto la fibrosi: migliora sintomi e milza, ma la cura resta il trapianto. Il quarto è dimenticare di escludere BCR-ABL e le metastasi midollari davanti a un quadro leucoeritroblastico. Il quinto è confondere i dacriociti con gli schistociti delle microangiopatie. Chi vuole allenarsi su questi distrattori può svolgere le simulazioni commentate della Piattaforma Accademia.
In sintesi
La mielofibrosi è una neoplasia mieloproliferativa Philadelphia negativa, primaria o secondaria a policitemia vera e trombocitemia essenziale, con mutazioni di JAK2, CALR o MPL e fibrosi midollare indotta dalle citochine dei megacariociti clonali. Si manifesta con anemia, splenomegalia spesso massiva, sintomi costituzionali ed emopoiesi extramidollare. Lo striscio mostra dacriociti e leucoeritroblastosi, l’aspirato è secco e la diagnosi si fa con la biopsia osteomidollare. La terapia comprende inibitori di JAK come il ruxolitinib per milza e sintomi, trattamento dell’anemia e trapianto allogenico come unica opzione curativa nei pazienti idonei. Il rischio di trasformazione leucemica, in particolare verso la leucemia mieloide acuta, condiziona la prognosi.
Articolo a cura della redazione di Test Ammissione, che dal 2016 prepara medici al Concorso Nazionale SSM con manuali, simulazioni commentate e lezioni online.