Leucemia mieloide cronica: guida al Concorso SSM
30 Settembre 2026 · Mario Lomele
La leucemia mieloide cronica è una neoplasia mieloproliferativa della cellula staminale emopoietica definita dalla presenza del cromosoma Philadelphia, cioè della traslocazione t(9;22) che genera il gene di fusione BCR-ABL1. La proteina chimerica che ne deriva è una tirosin-chinasi costitutivamente attiva che spinge la proliferazione della serie granulocitaria, producendo leucocitosi con tutti gli stadi di maturazione, basofilia e splenomegalia. È la malattia che ha inaugurato la terapia a bersaglio molecolare: gli inibitori tirosin-chinasici hanno trasformato una leucemia mortale in una condizione cronica controllabile. Per il Concorso SSM è un argomento irrinunciabile, con domande su citogenetica, laboratorio, fasi e farmaci.
Che cos’è la leucemia mieloide cronica
È una malattia clonale acquisita che colpisce soprattutto adulti di mezza età, con una lieve prevalenza maschile, e non ha una causa riconoscibile nella maggior parte dei casi; l’esposizione a radiazioni ionizzanti è l’unico fattore di rischio chiaramente documentato. A differenza delle leucemie acute, nella fase iniziale le cellule mantengono la capacità di differenziarsi: il sangue è pieno di granulociti maturi e di precursori a tutti gli stadi, non di blasti.
La storia naturale, prima degli inibitori tirosin-chinasici, prevedeva tre fasi: una fase cronica, lunga e relativamente stabile, in cui avviene oggi la maggior parte delle diagnosi; una fase accelerata, con aumento dei blasti, basofilia marcata, piastrinopenia o trombocitosi non controllata e nuove anomalie citogenetiche; una crisi blastica, che si comporta come una leucemia acuta, mieloide nella maggior parte dei casi e linfoide in una quota minore. Le definizioni esatte delle soglie sono cambiate nel tempo fra le diverse classificazioni, ma il concetto chiave è che l’aumento dei blasti segna la progressione.
Patogenesi: cromosoma Philadelphia e BCR-ABL
Il cromosoma Philadelphia è un cromosoma 22 accorciato, frutto della traslocazione reciproca fra il braccio lungo del cromosoma 9, dove si trova il gene ABL1, e il braccio lungo del cromosoma 22, dove si trova BCR. Il gene di fusione BCR-ABL1 codifica nella leucemia mieloide cronica una proteina di circa 210 kDa (p210), mentre nella leucemia linfoblastica acuta Philadelphia positiva è più spesso presente la forma p190. La tirosin-chinasi ABL, normalmente regolata, diventa sempre attiva e attiva a cascata le vie RAS-MAPK, PI3K-AKT e JAK-STAT: aumentano proliferazione e sopravvivenza cellulare, si riduce l’adesione allo stroma e la cellula acquisisce instabilità genetica.
Proprio questa instabilità spiega la progressione verso la crisi blastica, con l’accumulo di mutazioni aggiuntive e di anomalie citogenetiche come la trisomia 8, l’isocromosoma 17q o un secondo cromosoma Philadelphia. Il legame diretto fra una singola lesione genetica e la malattia ha reso possibile lo sviluppo di farmaci che bloccano il sito di legame dell’ATP della chinasi.
Quadro clinico
Molti pazienti sono asintomatici e vengono scoperti per una leucocitosi occasionale. Quando presenti, i sintomi sono legati all’ipermetabolismo e alla splenomegalia: astenia, calo ponderale, sudorazioni notturne, febbricola, senso di peso all’ipocondrio sinistro, sazietà precoce e dolore da infarto splenico. La milza può essere molto voluminosa. Possono comparire sintomi da anemia e, più raramente, da iperuricemia con gotta o calcolosi. Con leucocitosi estreme si può avere leucostasi, con disturbi visivi, cefalea, priapismo o insufficienza respiratoria, ma è molto meno frequente che nelle leucemie acute. In fase avanzata dominano febbre, dolori ossei, infezioni ed emorragie da insufficienza midollare.
Esami di laboratorio e striscio periferico
L’emocromo mostra leucocitosi spesso marcata, con neutrofili e tutti i precursori mieloidi (mielociti, metamielociti, promielociti e pochi blasti), la cosiddetta deviazione a sinistra con un picco caratteristico di mielociti e neutrofili segmentati. La basofilia assoluta è un segno distintivo, spesso accompagnato da eosinofilia. Le piastrine sono normali o aumentate, l’anemia è di solito lieve. LDH e acido urico sono elevati; la vitamina B12 sierica e la transcobalamina risultano aumentate per il rilascio da parte dei granulociti. Il punteggio della fosfatasi alcalina leucocitaria, test storico, è basso, a differenza della reazione leucemoide in cui è alto.
La diagnosi si conferma con la dimostrazione del cromosoma Philadelphia al cariotipo convenzionale su midollo, con la FISH per BCR-ABL1 e con la RT-PCR, che identifica il trascritto e ne permette la quantificazione. La biopsia o l’aspirato midollare mostrano un midollo ipercellulare a predominanza mieloide, con megacariociti piccoli e ipolobulati, e servono per stabilire la fase attraverso la conta dei blasti e la citogenetica. La RT-PCR quantitativa è anche lo strumento principale per il monitoraggio della risposta alla terapia, espressa su una scala internazionale.
Diagnosi differenziale
La diagnosi differenziale principale è la reazione leucemoide, cioè una leucocitosi neutrofila reattiva a infezioni gravi, infiammazioni, neoplasie o farmaci. Nella reazione leucemoide prevalgono le forme mature con granulazioni tossiche e corpi di Döhle, manca la basofilia, non c’è splenomegalia marcata e il cromosoma Philadelphia è assente. Va distinta inoltre dalle altre neoplasie mieloproliferative, come la policitemia vera, la trombocitemia essenziale e la mielofibrosi, che sono BCR-ABL negative e hanno spesso mutazioni di JAK2, CALR o MPL, dalla leucemia mielomonocitica cronica con monocitosi, e dalla leucemia neutrofila cronica.
La crisi blastica va differenziata da una leucemia mieloide acuta di nuova insorgenza e, nella forma linfoide, dalla leucemia linfoblastica acuta Philadelphia positiva: la storia di fase cronica, la splenomegalia e la presenza della forma p210 orientano verso la trasformazione della leucemia mieloide cronica.
Terapia: inibitori tirosin-chinasici
Il trattamento di prima linea della fase cronica si basa sugli inibitori tirosin-chinasici. L’imatinib è stato il capostipite; seguono gli inibitori di seconda generazione dasatinib, nilotinib e bosutinib, più potenti e capaci di risposte più rapide, e il ponatinib, attivo anche sulla mutazione T315I che rende la chinasi resistente agli altri farmaci. L’asciminib agisce con un meccanismo diverso, legando la tasca miristoilica di ABL, ed è un’opzione nei pazienti pretrattati. La scelta del farmaco dipende dal rischio della malattia, dalle comorbidità e dal profilo di tossicità.
Ogni farmaco ha effetti collaterali caratteristici amati dai quiz. L’imatinib dà edemi periorbitali e periferici, crampi muscolari, disturbi gastrointestinali e citopenie. Il dasatinib causa tipicamente versamento pleurico e può associarsi a ipertensione polmonare. Il nilotinib prolunga l’intervallo QT, argomento ripreso nella pagina sul QT lungo, e aumenta glicemia, lipasi e rischio di eventi vascolari. Il bosutinib dà soprattutto diarrea e aumento delle transaminasi; il ponatinib ha un rischio rilevante di eventi arteriosi occlusivi.
La risposta si valuta in tre livelli: ematologica, con normalizzazione dell’emocromo e della milza; citogenetica, con scomparsa del cromosoma Philadelphia; molecolare, con riduzione del trascritto BCR-ABL1 misurato con RT-PCR quantitativa. Il mancato raggiungimento degli obiettivi nei tempi attesi impone di verificare l’aderenza, le interazioni farmacologiche e la presenza di mutazioni del dominio chinasico. Nei pazienti con risposta molecolare profonda e stabile per lungo tempo è possibile, in centri esperti e con monitoraggio stretto, tentare la sospensione del farmaco. Il trapianto allogenico di cellule staminali è oggi riservato alla malattia resistente a più inibitori, alla mutazione T315I non controllata e alle fasi avanzate. In gravidanza gli inibitori tirosin-chinasici sono controindicati e si discutono alternative come l’interferone.
Come cade la leucemia mieloide cronica al concorso
Al Concorso SSM la leucemia mieloide cronica compare di solito come un adulto con astenia, calo di peso, milza voluminosa e leucocitosi con tutti gli stadi della maturazione mieloide e basofilia. Le domande chiedono la traslocazione (t(9;22)), il gene di fusione (BCR-ABL1), l’esame che conferma la diagnosi (cariotipo, FISH o RT-PCR), il farmaco di prima linea (un inibitore tirosin-chinasico) o l’effetto collaterale tipico di un singolo farmaco, come il versamento pleurico del dasatinib o il QT lungo del nilotinib. Una variante chiede come distinguerla dalla reazione leucemoide. Le prove degli anni precedenti sono utili per riconoscere questi schemi.
Errori tipici ai quiz
Il primo errore è pensare che la leucemia mieloide cronica si presenti con molti blasti: in fase cronica i blasti sono pochi e prevalgono le forme mature e intermedie. Il secondo è considerare il cromosoma Philadelphia esclusivo di questa malattia: si trova anche in una parte delle leucemie linfoblastiche acute dell’adulto. Il terzo è dimenticare la basofilia, uno degli indizi più specifici. Il quarto è indicare il trapianto come prima linea: oggi si parte dagli inibitori tirosin-chinasici. Il quinto è confondere gli effetti collaterali dei diversi farmaci. Per consolidare questi punti con spiegazioni puntuali si possono svolgere le simulazioni commentate della Piattaforma Accademia.
In sintesi
La leucemia mieloide cronica è una neoplasia mieloproliferativa definita dal cromosoma Philadelphia e dal gene di fusione BCR-ABL1, che codifica una tirosin-chinasi sempre attiva. Si presenta con leucocitosi a tutti gli stadi maturativi, basofilia, splenomegalia e sintomi costituzionali, e decorre in una fase cronica che può evolvere in fase accelerata e crisi blastica. La diagnosi si conferma con cariotipo, FISH e RT-PCR, che serve anche al monitoraggio. La terapia si basa sugli inibitori tirosin-chinasici, da imatinib ai farmaci di seconda e terza generazione, con il trapianto riservato alle forme resistenti o avanzate.
Articolo a cura della redazione di Test Ammissione, che dal 2016 prepara medici al Concorso Nazionale SSM con manuali, simulazioni commentate e lezioni online.