Immunodeficienza combinata grave (SCID): guida SSM
1 Ottobre 2026 · Mario Lomele
L’immunodeficienza combinata grave, nota con la sigla inglese SCID, è un gruppo di malattie genetiche in cui lo sviluppo dei linfociti T è bloccato e, di conseguenza, anche l’immunità anticorpale non funziona, sia che i linfociti B manchino sia che siano presenti ma privi dell’aiuto dei T. È considerata un’emergenza pediatrica: senza una ricostituzione immunologica, di solito con il trapianto di cellule staminali ematopoietiche, il bambino muore in genere entro il primo o il secondo anno di vita per infezioni. Al Concorso SSM la SCID compare con domande sui geni coinvolti, in particolare la catena gamma comune e l’adenosina deaminasi, sulla clinica dei primi mesi e sulle precauzioni con vaccini e trasfusioni.
Che cos’è l’immunodeficienza combinata grave
Il termine combinata indica che sono compromesse sia l’immunità cellulare sia quella umorale. Il difetto primario riguarda quasi sempre la linea T: senza linfociti T helper i linfociti B non ricevono i segnali necessari per lo switch isotipico e per la produzione di anticorpi efficaci, e senza linfociti T citotossici le infezioni virali non vengono controllate. A seconda del gene coinvolto possono mancare anche i linfociti B e le cellule NK, e questa combinazione di presenze e assenze, il cosiddetto fenotipo immunologico, è la chiave per orientarsi fra le diverse forme.
A differenza delle immunodeficienze puramente umorali, che si manifestano dopo i sei mesi, la SCID esordisce spesso già nei primi mesi di vita: gli anticorpi materni passati attraverso la placenta proteggono da alcune infezioni batteriche, ma non sostituiscono i linfociti T, indispensabili contro virus, funghi e germi opportunisti.
Genetica: le forme principali e i loro fenotipi
La forma più frequente nella maggior parte delle casistiche è la SCID legata all’X, causata da mutazioni del gene IL2RG che codifica la catena gamma comune, una subunità condivisa dai recettori di diverse interleuchine (IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15, IL-21). La mancata risposta a IL-7 blocca lo sviluppo dei linfociti T, quella a IL-15 lo sviluppo delle cellule NK; i linfociti B sono presenti ma non funzionano. Il fenotipo è T-B+NK-. Lo stesso fenotipo, ma con trasmissione autosomica recessiva, si osserva nel deficit di JAK3, la chinasi che trasmette il segnale della catena gamma comune: una bambina con quadro T-B+NK- deve far pensare a JAK3.
Il deficit di adenosina deaminasi (ADA) è una forma autosomica recessiva con fenotipo T-B-NK-. L’enzima mancante serve a degradare adenosina e deossiadenosina; il loro accumulo, soprattutto sotto forma di deossiadenosina trifosfato, inibisce la ribonucleotide reduttasi ed è tossico per i linfociti in proliferazione. Poiché ADA è espressa in tutto l’organismo, il deficit dà anche manifestazioni non immunologiche: anomalie scheletriche con svasatura delle giunzioni costocondrali, sordità neurosensoriale, disturbi neurologici e del comportamento, interessamento epatico e polmonare.
I difetti di RAG1 e RAG2, gli enzimi che avviano la ricombinazione V(D)J dei recettori T e B, danno un fenotipo T-B-NK+, perché le cellule NK non hanno bisogno di riarrangiare recettori. Un fenotipo simile, con in più ipersensibilità alle radiazioni ionizzanti, si osserva nei difetti dei geni di riparazione del DNA come Artemis. Le mutazioni ipomorfe di RAG possono dare la sindrome di Omenn, in cui pochi cloni T autoreattivi si espandono e provocano eritrodermia, alopecia, epatosplenomegalia, linfoadenopatie, eosinofilia e IgE elevate: un quadro paradossale di immunodeficienza con infiammazione cutanea intensa.
Quadro clinico
Il neonato appare spesso normale alla nascita. Nei primi mesi compaiono infezioni ricorrenti, persistenti e insolitamente gravi: candidosi orale e del pannolino resistente alla terapia, diarrea cronica da virus come rotavirus, norovirus e adenovirus, polmonite interstiziale da Pneumocystis jirovecii, infezioni gravi da citomegalovirus, virus respiratori e virus erpetici. La diarrea cronica e il malassorbimento portano a scarsa crescita, che è uno dei segni d’allarme più costanti.
All’esame obiettivo mancano le tonsille e i linfonodi sono scarsamente palpabili; alla radiografia del torace l’ombra timica è assente. Possono comparire eruzioni cutanee dovute all’attecchimento di linfociti T materni passati durante la gravidanza, che nel bambino senza linfociti propri provocano una malattia del trapianto contro l’ospite. Nei Paesi dove si vaccina con BCG alla nascita, la BCG-ite disseminata è una complicanza tipica; il vaccino vivo contro il rotavirus può causare diarrea cronica da ceppo vaccinale.
Diagnosi dell’immunodeficienza combinata grave
Il primo segnale di laboratorio è spesso la linfopenia assoluta all’emocromo, da valutare tenendo conto che nel lattante la conta dei linfociti normale è più alta che nell’adulto: un valore che sembrerebbe accettabile in un adulto può essere chiaramente basso a pochi mesi di vita. La citofluorimetria definisce il fenotipo, misurando linfociti T CD3, CD4 e CD8, linfociti T naive, linfociti B CD19 e cellule NK. Le prove di proliferazione dei linfociti T ai mitogeni sono assenti o molto ridotte. Le immunoglobuline sono basse, anche se nei primi mesi le IgG possono sembrare normali per la quota materna.
Lo screening neonatale basato sul dosaggio dei TREC, i cerchi di DNA prodotti durante il riarrangiamento del recettore T nel timo, permette di individuare la SCID prima che compaiano le infezioni, ed è stato introdotto in molti sistemi sanitari, con modalità diverse da Paese a Paese e da regione a regione. Nel deficit di ADA il dosaggio dei metaboliti nel sangue, deossiadenosina e i suoi nucleotidi, e l’attività enzimatica nei globuli rossi completano la diagnosi. La conferma è genetica e guida la scelta terapeutica, la consulenza familiare e la diagnosi prenatale.
Precauzioni immediate
Appena si sospetta una SCID il bambino va isolato dal rischio infettivo, con attenzione alle visite e all’igiene delle mani. Si avvia la profilassi contro Pneumocystis con cotrimossazolo, la profilassi antifungina e, se necessario, antivirale, e la sostituzione con immunoglobuline. I vaccini vivi attenuati, come BCG, rotavirus, morbillo-parotite-rosolia e varicella, sono controindicati. Gli emoderivati devono essere irradiati, leucodepleti e negativi per citomegalovirus, per evitare la malattia del trapianto contro l’ospite trasfusionale e le infezioni virali; è un concetto che si collega al capitolo dei gruppi sanguigni e trasfusioni. L’allattamento con latte materno va valutato in base allo stato sierologico della madre per il citomegalovirus.
Terapia: trapianto, enzima e terapia genica
Il trattamento di elezione è il trapianto di cellule staminali ematopoietiche, idealmente nei primi mesi di vita e prima che si sviluppino infezioni gravi, perché lo stato infettivo al momento del trapianto è uno dei principali fattori che condizionano l’esito. Il donatore migliore è un fratello HLA identico; in assenza si ricorre a donatori non familiari compatibili o a donatori familiari aploidentici. In alcune forme e con alcuni donatori si può eseguire il trapianto senza condizionamento o con condizionamento ridotto, perché il ricevente non ha linfociti T in grado di rigettare l’innesto; nelle forme radiosensibili come i difetti di Artemis va evitata l’esposizione ad agenti alchilanti e radiazioni per quanto possibile.
Nel deficit di ADA esistono due ulteriori possibilità. La terapia enzimatica sostitutiva con ADA coniugata a polietilenglicole riduce i metaboliti tossici e permette una parziale ricostituzione immunitaria, ed è usata come ponte o in pazienti non candidabili al trapianto. La terapia genica con cellule staminali autologhe corrette ex vivo è stata sviluppata anche in Italia ed è stata la prima di questo tipo autorizzata in Europa per il deficit di ADA. Approcci di terapia genica sono stati sviluppati anche per la SCID legata all’X; nei primi studi, con vettori di vecchia generazione, si erano osservate leucemie da mutagenesi inserzionale, problema che ha portato a vettori più sicuri.
Come cade l’immunodeficienza combinata grave al concorso
La vignetta classica descrive un lattante di tre-sei mesi con mughetto persistente, diarrea cronica, scarsa crescita e polmonite interstiziale da Pneumocystis, con linfopenia all’emocromo e ombra timica assente. Le domande chiedono il gene più frequentemente mutato nei maschi, il fenotipo T-B-NK di una forma, il ruolo di ADA, il trattamento di elezione o la vaccinazione controindicata.
Gli errori più ricorrenti sono questi. Pensare che la SCID si manifesti dopo i sei mesi come le immunodeficienze umorali: compare prima e con infezioni opportunistiche. Confondere la catena gamma comune (IL2RG) con la catena alfa del recettore di IL-2. Attribuire al deficit di ADA un fenotipo con B presenti: nel deficit di ADA mancano T, B e NK. Considerare normale una conta linfocitaria che lo sarebbe in un adulto. Proporre vaccini vivi o emoderivati non irradiati. Indicare le immunoglobuline come terapia definitiva: sono solo un supporto, la cura è il trapianto. Confondere la sindrome di Omenn con una dermatite atopica grave. Per allenarsi a distinguere i fenotipi è utile esercitarsi sulle prove degli anni precedenti; le simulazioni commentate della Piattaforma Accademia mettono a confronto, per ogni opzione, il difetto molecolare e il quadro di laboratorio atteso.
In sintesi
L’immunodeficienza combinata grave è un blocco genetico dello sviluppo dei linfociti T con compromissione secondaria dell’immunità anticorpale. La forma legata all’X da mutazione della catena gamma comune ha fenotipo T-B+NK-, come il deficit di JAK3; il deficit di ADA è T-B-NK- con tossicità metabolica sistemica; i difetti di RAG danno T-B-NK+ e possono causare la sindrome di Omenn. Il lattante presenta nei primi mesi infezioni opportunistiche, diarrea cronica, mughetto e scarsa crescita, con linfopenia e timo assente. Servono isolamento, profilassi, immunoglobuline, niente vaccini vivi ed emoderivati irradiati; la cura è il trapianto di cellule staminali ematopoietiche precoce, con enzima sostitutivo e terapia genica come opzioni nel deficit di ADA.
Articolo a cura della redazione di Test Ammissione, che dal 2016 prepara medici al Concorso Nazionale SSM con manuali, simulazioni commentate e lezioni online.