Glioblastoma: IDH, MGMT e temozolomide per l’SSM
1 Ottobre 2026 · Mario Lomele
Il glioblastoma è il tumore cerebrale primitivo maligno più frequente dell’adulto e anche il più aggressivo: cresce in fretta, infiltra il parenchima ben oltre i margini visibili alle immagini e recidiva quasi sempre, anche dopo un trattamento condotto in modo impeccabile. Per chi prepara il Concorso SSM è un argomento che tocca neurologia, neurochirurgia, anatomia patologica e oncologia medica, e che negli ultimi anni è diventato più “molecolare”: non basta più ricordare le cellule bizzarre e la necrosi, bisogna sapere che cosa significano IDH e MGMT e perché la temozolomide funziona meglio in alcuni pazienti che in altri.
Che cos’è il glioblastoma
Il glioblastoma è un glioma diffuso di grado 4 secondo la classificazione dell’Organizzazione Mondiale della Sanità. Origina dalla linea gliale, in particolare con caratteristiche astrocitarie, e si sviluppa tipicamente negli emisferi cerebrali, soprattutto nella sostanza bianca dei lobi frontali e temporali. Una sua caratteristica tipica è la capacità di attraversare il corpo calloso e di estendersi all’emisfero controlaterale, dando il quadro radiologico detto “a farfalla”.
Colpisce prevalentemente gli adulti in età medio-avanzata, con un picco nella sesta e settima decade, e lievemente più spesso gli uomini. Nella grande maggioranza dei casi insorge senza fattori di rischio riconoscibili. L’unico fattore ambientale accertato con solidità è l’esposizione a radiazioni ionizzanti sull’encefalo, per esempio una radioterapia ricevuta in età pediatrica. Alcune sindromi ereditarie aumentano il rischio di gliomi, come la sindrome di Li-Fraumeni, la sindrome di Turcot e la neurofibromatosi, ma rappresentano una minoranza dei casi.
Istologia e biologia molecolare: IDH e MGMT
Al microscopio il glioblastoma mostra un’elevata cellularità, atipie nucleari marcate, mitosi numerose e due elementi che ne definiscono il grado: la necrosi a palizzata, cioè aree necrotiche circondate da cellule tumorali disposte a corona, e la proliferazione microvascolare, con vasi glomeruloidi. Questi due reperti sono tra le domande più classiche di anatomia patologica.
La classificazione attuale, però, si basa sull’integrazione fra istologia e profilo molecolare. Il punto chiave è lo stato del gene IDH (isocitrato deidrogenasi). Oggi il termine glioblastoma è riservato ai tumori astrocitari dell’adulto IDH wild-type, cioè senza mutazione. I gliomi astrocitari con mutazione di IDH, anche quando hanno un aspetto istologico molto aggressivo, vengono chiamati astrocitomi IDH-mutati di grado 4: colpiscono pazienti più giovani, spesso derivano da una lesione di grado più basso e hanno una prognosi complessivamente migliore. Un glioma IDH wild-type può essere considerato glioblastoma anche senza necrosi o proliferazione vascolare se presenta alcune alterazioni molecolari tipiche, come l’amplificazione di EGFR, la mutazione del promotore di TERT o la combinazione di guadagno del cromosoma 7 e perdita del cromosoma 10.
Il secondo marcatore fondamentale è la metilazione del promotore di MGMT. MGMT è un enzima che ripara il DNA rimuovendo i gruppi alchilici dalla guanina. Se il promotore del gene è metilato, l’enzima viene prodotto in quantità ridotta e la cellula tumorale ripara meno efficacemente il danno indotto dagli agenti alchilanti. Il risultato pratico è che i pazienti con MGMT metilato rispondono meglio alla temozolomide e vivono più a lungo. MGMT quindi è sia un fattore prognostico sia un fattore predittivo di risposta, una distinzione che ai quiz viene spesso messa alla prova.
Come si presenta: la clinica
I sintomi dipendono dalla sede e dalla velocità di crescita, che nel glioblastoma è elevata: la storia clinica è spesso di poche settimane o pochi mesi. I quadri principali sono tre. Il primo è la sindrome da ipertensione endocranica, con cefalea che peggiora al mattino e con le manovre che aumentano la pressione, nausea, vomito e, all’esame del fondo oculare, edema della papilla; il meccanismo è descritto nella scheda sull’ipertensione endocranica. Il secondo è la comparsa di deficit neurologici focali progressivi: emiparesi, afasia, disturbi del campo visivo, a seconda del lobo coinvolto. Il terzo sono le crisi epilettiche, che possono essere il primo sintomo, anche se sono più tipiche dei gliomi di basso grado.
Nelle lesioni frontali prevalgono spesso le modificazioni della personalità, l’apatia e la disinibizione, che possono essere scambiate per un disturbo psichiatrico o per una demenza a esordio rapido. Nell’anziano questo è un errore diagnostico frequente: un deterioramento cognitivo che si sviluppa in poche settimane deve sempre far pensare a una lesione strutturale.
Diagnosi e imaging
Davanti a un sospetto, la prima immagine in urgenza è spesso una TC encefalo, che mostra una lesione ipodensa con effetto massa ed edema. L’esame di riferimento è però la risonanza magnetica dell’encefalo con gadolinio. Il quadro tipico è una massa intra-assiale con enhancement ad anello irregolare e spesso, un centro necrotico che non capta il contrasto e un ampio alone di edema vasogenico iperintenso nelle sequenze T2/FLAIR. Le sequenze di perfusione mostrano un aumento del volume ematico, segno della neoangiogenesi.
La diagnosi differenziale di una lesione ad anello comprende le metastasi, che sono spesso multiple e localizzate alla giunzione fra sostanza grigia e bianca; l’ascesso cerebrale, che ha una parete più sottile e regolare e una restrizione della diffusione al centro; il linfoma primitivo del sistema nervoso centrale, che di solito capta in modo omogeneo e ha una restrizione della diffusione nel tessuto solido, tranne nel paziente immunodepresso; le lesioni demielinizzanti pseudotumorali, con anello spesso incompleto. La diagnosi definitiva è sempre istologica e molecolare, su materiale ottenuto con la resezione chirurgica o, se la lesione non è asportabile, con una biopsia stereotassica.
Non esiste una stadiazione TNM per i tumori cerebrali primitivi: il glioblastoma metastatizza raramente fuori dal sistema nervoso centrale. Si parla invece di grado, profilo molecolare, estensione della resezione e condizioni cliniche del paziente, misurate con indici di performance status.
Terapia: chirurgia, radioterapia e temozolomide
Lo schema standard per il paziente in buone condizioni comprende tre tempi. Il primo è la resezione chirurgica più ampia possibile compatibilmente con la preservazione delle funzioni neurologiche: l’estensione della resezione è un fattore prognostico, e per questo si utilizzano neuronavigazione, mappaggio intraoperatorio e, in alcuni centri, fluorescenza indotta dall’acido 5-aminolevulinico. Il lavoro del neurochirurgo è quindi centrale, ma non è mai curativo da solo, perché le cellule tumorali infiltrano il tessuto circostante.
Il secondo tempo è la radioterapia sul letto tumorale associata alla temozolomide concomitante, seguita da cicli di temozolomide adiuvante. La temozolomide è un agente alchilante orale che attraversa bene la barriera ematoencefalica; i suoi effetti collaterali principali sono la mielotossicità, in particolare piastrinopenia e linfopenia, e la nausea. Durante il trattamento combinato con la radioterapia si raccomanda una profilassi contro la polmonite da Pneumocystis jirovecii, legata alla linfopenia. Nei pazienti anziani o fragili si usano schemi di radioterapia ipofrazionata e, nei casi con MGMT metilato, si può ricorrere alla sola temozolomide.
Le terapie di supporto sono parte integrante della cura. I corticosteroidi, in particolare il desametasone, riducono l’edema vasogenico e migliorano rapidamente i sintomi da effetto massa. Gli antiepilettici si usano nei pazienti che hanno avuto crisi, preferendo farmaci con poche interazioni come il levetiracetam; la profilassi nei pazienti che non hanno mai avuto crisi non è raccomandata di routine. Alla recidiva le opzioni comprendono un nuovo intervento, la reirradiazione, le nitrosouree come la lomustina e il bevacizumab, un anticorpo anti-VEGF che riduce edema e captazione di contrasto senza un chiaro beneficio sulla sopravvivenza globale. Esiste anche la terapia con campi elettrici alternati applicati sullo scalpo.
Prognosi e follow-up
Nonostante il trattamento multimodale, la prognosi del glioblastoma resta sfavorevole e la sopravvivenza mediana si misura in mesi, con una minoranza di pazienti lungo-sopravviventi. I fattori prognostici favorevoli da ricordare sono l’età più giovane, il buon performance status, la resezione estesa e la metilazione di MGMT. Il follow-up si basa su risonanze periodiche. Una trappola importante è la pseudoprogressione: nei primi mesi dopo radio-chemioterapia la lesione può sembrare ingrandita per effetto infiammatorio del trattamento, senza una vera crescita tumorale, ed è più frequente nei tumori MGMT metilati. Va distinta dalla progressione vera e, più tardi, dalla radionecrosi.
Come cade il glioblastoma al concorso
Le domande sul glioblastoma seguono schemi ricorrenti. Il caso clinico tipico descrive un uomo di sessant’anni con cefalea ingravescente, cambiamenti di personalità ed emiparesi comparsi in poche settimane, e una risonanza con lesione a enhancement ad anello che attraversa il corpo calloso: la risposta è glioblastoma. Altre domande chiedono il reperto istologico distintivo (necrosi a palizzata e proliferazione microvascolare), il significato di MGMT metilato (migliore risposta alla temozolomide e prognosi migliore) o il farmaco usato per l’edema (desametasone).
Gli errori tipici sono pochi ma costosi. Il primo è confondere IDH mutato con prognosi peggiore: è il contrario, la mutazione di IDH si associa a tumori meno aggressivi e oggi esclude la diagnosi di glioblastoma. Il secondo è pensare che la temozolomide agisca grazie a MGMT: MGMT è l’enzima che ripara il danno, quindi la sua inattivazione per metilazione rende il farmaco più efficace. Il terzo è considerare la chirurgia curativa: non lo è, anche quando la resezione è macroscopicamente completa. Il quarto è scambiare la pseudoprogressione per un fallimento terapeutico. Il quinto è applicare la classificazione TNM, che per i tumori cerebrali primitivi non si usa.
Per allenare il ragionamento sui casi clinici è utile lavorare sulle prove degli anni precedenti e su simulazioni a tempo; sulla Piattaforma Accademia trovi simulazioni commentate in cui ogni risposta sbagliata viene spiegata, così da riconoscere le trappole ricorrenti.
In sintesi
Il glioblastoma è il tumore cerebrale primitivo maligno più comune dell’adulto, un glioma diffuso di grado 4 che per definizione attuale è IDH wild-type. Si riconosce istologicamente per necrosi a palizzata e proliferazione microvascolare e alla risonanza per l’enhancement ad anello con centro necrotico ed edema. La terapia standard combina resezione massimale, radioterapia e temozolomide, con desametasone per l’edema. La metilazione di MGMT predice una risposta migliore all’alchilante, mentre la mutazione di IDH indica un tumore diverso e meno aggressivo. Ricordare queste coppie di concetti è la chiave per non sbagliare le domande più frequenti.
Articolo a cura della redazione di Test Ammissione, che dal 2016 prepara medici al Concorso Nazionale SSM con manuali, simulazioni commentate e lezioni online.