Antiepilettici: meccanismi, molecole e domande SSM
23 Settembre 2026 · Mario Lomele
Gli antiepilettici costituiscono una delle classi farmacologiche più ricche di spunti per il Concorso Nazionale SSM: molecole con meccanismi diversi, effetti avversi caratteristici che si prestano a casi clinici memorabili, interazioni enzimatiche che coinvolgono contraccettivi e anticoagulanti, teratogenicità con implicazioni per la donna in età fertile e un ruolo trasversale in neurologia, psichiatria e terapia del dolore. Per rispondere con sicurezza non basta ricordare i nomi: serve avere in mente lo schema che collega ogni farmaco al suo bersaglio, al tipo di crisi in cui è indicato e al suo effetto avverso distintivo. Questo articolo costruisce esattamente quello schema.
Che cosa sono gli antiepilettici
Gli antiepilettici, oggi più correttamente chiamati farmaci anticrisi, sono medicinali che riducono l’eccitabilità neuronale patologica alla base delle crisi epilettiche. Non curano l’epilessia, cioè non modificano la tendenza del cervello a generare crisi, ma ne prevengono la comparsa finché vengono assunti. La classe si è sviluppata in più ondate: i farmaci di prima generazione (fenobarbital, fenitoina, carbamazepina, acido valproico, etosuccimide) sono efficaci ma gravati da interazioni e tossicità; quelli di seconda e terza generazione (lamotrigina, levetiracetam, topiramato, oxcarbazepina, lacosamide, brivaracetam, perampanel, zonisamide) hanno in genere una cinetica più prevedibile e minori interazioni. Molti di questi farmaci hanno indicazioni che vanno oltre l’epilessia: il valproato, la carbamazepina e la lamotrigina sono stabilizzatori dell’umore nel disturbo bipolare, la carbamazepina è il farmaco di scelta nella nevralgia del trigemino, il gabapentin e il pregabalin sono usati nel dolore neuropatico, il topiramato nella profilassi dell’emicrania.
Meccanismo d’azione
I meccanismi si raggruppano in quattro grandi famiglie. Il primo è il blocco dei canali del sodio voltaggio-dipendenti, con stabilizzazione dello stato inattivato del canale e riduzione delle scariche ripetitive ad alta frequenza: è il meccanismo di fenitoina, carbamazepina, oxcarbazepina, lamotrigina e, con un’azione sull’inattivazione lenta, della lacosamide. Il secondo è il potenziamento della trasmissione GABAergica: le benzodiazepine e il fenobarbital agiscono sul recettore GABA-A, la vigabatrina inibisce la GABA-transaminasi, la tiagabina blocca la ricaptazione del GABA. Il terzo è il blocco dei canali del calcio: l’etosuccimide blocca i canali di tipo T talamici, responsabili delle scariche punta-onda delle assenze, mentre gabapentin e pregabalin si legano alla subunità alfa-2-delta dei canali del calcio voltaggio-dipendenti riducendo il rilascio di neurotrasmettitori eccitatori. Il quarto comprende meccanismi peculiari: il levetiracetam e il brivaracetam si legano alla proteina vescicolare SV2A, il perampanel è un antagonista dei recettori AMPA del glutammato, il topiramato e il valproato sono multimeccanismo (sodio, GABA, glutammato, e per il topiramato anche inibizione dell’anidrasi carbonica). Riconoscere il meccanismo dal nome del farmaco è la prima abilità che il concorso verifica.
Molecole principali e differenze
Il valproato è il farmaco a più ampio spettro, efficace in tutte le forme di crisi, generalizzate e focali, ed è la scelta di riferimento nelle epilessie generalizzate idiopatiche del maschio; i suoi effetti avversi distintivi sono aumento di peso, tremore, alopecia, trombocitopenia, epatotossicità (particolarmente pericolosa nei bambini piccoli), pancreatite, iperammoniemia e la più alta teratogenicità della classe (difetti del tubo neurale, riduzione del quoziente intellettivo del bambino esposto). La carbamazepina è di prima scelta nelle crisi focali e nella nevralgia del trigemino, ma peggiora le assenze e le mioclonie; è un potente induttore enzimatico, provoca iponatriemia, diplopia, atassia, e reazioni cutanee gravi il cui rischio è associato all’allele HLA-B*1502 nelle popolazioni asiatiche. La fenitoina ha una cinetica non lineare (saturazione del metabolismo, per cui piccoli aumenti di dose producono grandi aumenti di concentrazione) e provoca iperplasia gengivale, irsutismo, atassia e nistagmo in sovradosaggio, osteomalacia, anemia megaloblastica, neuropatia periferica; per via endovenosa può dare ipotensione e aritmie, motivo per cui si preferisce la fosfenitoina. Il fenobarbital è sedativo, induttore, e resta il farmaco di prima linea nelle convulsioni neonatali. La lamotrigina è efficace nelle crisi focali e generalizzate, è la meglio tollerata in gravidanza e nella donna in età fertile, ma richiede una titolazione lenta per il rischio di eruzione cutanea fino alla sindrome di Stevens-Johnson, che aumenta con il valproato (inibitore della sua glucuronidazione) e diminuisce con gli estrogeni (induttori). Il levetiracetam ha cinetica lineare, nessuna interazione rilevante, eliminazione renale e un uso molto ampio, con effetti avversi soprattutto psichiatrici (irritabilità, aggressività, depressione). Il topiramato provoca calcolosi renale, parestesie, calo ponderale, acidosi metabolica, glaucoma ad angolo chiuso acuto e rallentamento cognitivo con difficoltà nel trovare le parole. L’etosuccimide è il farmaco di scelta nelle assenze isolate dell’infanzia. La vigabatrina, usata negli spasmi infantili, provoca una restrizione irreversibile del campo visivo.
Indicazioni cliniche
La scelta del farmaco dipende dal tipo di crisi e dalla sindrome. Nelle crisi focali si usano carbamazepina, oxcarbazepina, lamotrigina, levetiracetam e lacosamide. Nelle crisi generalizzate tonico-cloniche il valproato, la lamotrigina, il levetiracetam e il topiramato. Nelle assenze l’etosuccimide o il valproato, mentre carbamazepina, fenitoina, gabapentin e vigabatrina sono controindicati perché le peggiorano. Nelle mioclonie il valproato, il levetiracetam e le benzodiazepine, evitando ancora carbamazepina e lamotrigina, che possono aggravarle. Nello stato epilettico la sequenza è benzodiazepine di prima linea, poi fenitoina o fosfenitoina, valproato o levetiracetam, e infine anestetici in terapia intensiva. Nella donna in età fertile si privilegiano lamotrigina e levetiracetam con supplementazione di acido folico; nel paziente anziano con molte terapie il levetiracetam e la lamotrigina per l’assenza di interazioni; nel paziente con disturbo bipolare in comorbilità il valproato o la lamotrigina. La monoterapia è sempre l’obiettivo, e la sospensione si valuta dopo un lungo periodo libero da crisi con riduzione graduale.
Controindicazioni ed effetti avversi
Oltre agli effetti specifici già descritti, la classe condivide alcuni effetti dose-dipendenti sul sistema nervoso centrale: sonnolenza, vertigini, atassia, diplopia e nistagmo, che indicano livelli eccessivi. Le reazioni idiosincrasiche più temute sono le eruzioni cutanee gravi (Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica, DRESS) con farmaci aromatici come carbamazepina, fenitoina, fenobarbital e lamotrigina; la depressione midollare con carbamazepina e felbamato; l’epatotossicità con valproato e felbamato. La teratogenicità è massima con il valproato, che va evitato nella donna in età fertile salvo assenza di alternative e con un programma di prevenzione della gravidanza; carbamazepina, fenitoina, fenobarbital e topiramato hanno anch’essi un rischio aumentato. Gli induttori enzimatici accelerano il metabolismo della vitamina D e favoriscono l’osteoporosi, per cui si consiglia una valutazione della salute ossea nel trattamento prolungato. Tutti gli antiepilettici comportano un piccolo aumento del rischio di ideazione suicidaria, da sorvegliare. Le controindicazioni includono la porfiria acuta per molti induttori, il blocco atrioventricolare per carbamazepina e lacosamide, le malattie mitocondriali (in particolare le mutazioni di POLG) e le epatopatie per il valproato, la storia di calcolosi per il topiramato.
Interazioni e monitoraggio
Le interazioni sono il capitolo che il concorso preferisce. Carbamazepina, fenitoina, fenobarbital e primidone sono potenti induttori del CYP3A4 e di altri enzimi: riducono l’efficacia dei contraccettivi orali (con rischio di gravidanza indesiderata), del warfarin, di molti antipsicotici, degli immunosoppressori, degli anticoagulanti orali diretti e di altri antiepilettici come la lamotrigina; la carbamazepina induce anche il proprio metabolismo, per cui i livelli scendono nelle prime settimane. Il valproato è invece un inibitore: aumenta i livelli di lamotrigina e fenobarbital e sposta la fenitoina dal legame proteico. Il topiramato e l’oxcarbazepina ad alte dosi riducono l’efficacia dei contraccettivi, mentre lamotrigina, levetiracetam, gabapentin e pregabalin non interferiscono. Gli estrogeni riducono i livelli di lamotrigina, con possibile perdita del controllo delle crisi all’inizio di una contraccezione o durante la gravidanza. Il monitoraggio è clinico, integrato dal dosaggio plasmatico nei farmaci a cinetica non lineare o a stretto margine terapeutico (fenitoina, carbamazepina, valproato, fenobarbital) quando si sospetta tossicità, scarsa aderenza o interazione; la fenitoina va interpretata correggendo per l’albumina, perché è la frazione libera a contare. Per valproato e carbamazepina si controllano emocromo, transaminasi e, per il valproato, l’ammoniemia in caso di confusione; per la carbamazepina la sodiemia; per la vigabatrina il campo visivo; per il topiramato l’equilibrio acido-base.
Come cadono gli antiepilettici al concorso
Le forme ricorrenti sono cinque. La prima chiede il farmaco dall’effetto avverso caratteristico: iperplasia gengivale e irsutismo (fenitoina), iponatriemia con diplopia (carbamazepina), calcolosi renale e parestesie (topiramato), tremore, alopecia e aumento di peso con trombocitopenia (valproato), eruzione cutanea durante titolazione rapida in associazione con valproato (lamotrigina), restrizione del campo visivo (vigabatrina). La seconda è la scelta in base al tipo di crisi: il bambino con assenze (etosuccimide), il paziente in cui la carbamazepina ha peggiorato le mioclonie, la donna che programma una gravidanza (lamotrigina o levetiracetam, mai valproato). La terza riguarda le interazioni: la paziente in terapia con carbamazepina che rimane incinta nonostante la pillola, o il paziente in warfarin che perde l’anticoagulazione dopo l’aggiunta di fenitoina. La quarta è il meccanismo: quale farmaco blocca i canali del calcio di tipo T, quale si lega a SV2A, quale è antagonista AMPA. La quinta è la gestione dello stato epilettico e la sequenza delle linee di trattamento. Sulla Piattaforma Accademia puoi esercitarti su simulazioni commentate costruite proprio su questi cinque schemi, con la spiegazione di ogni alternativa.
In sintesi
Gli antiepilettici si imparano per meccanismo (sodio, GABA, calcio, SV2A e glutammato), per spettro (valproato ampio, etosuccimide solo assenze, carbamazepina focale ma peggiora assenze e mioclonie) e per effetto avverso distintivo. Il valproato è efficace e teratogeno, la carbamazepina è induttrice e iponatriemizzante, la fenitoina ha cinetica non lineare e segni cutanei e gengivali, la lamotrigina è la più sicura in gravidanza ma richiede titolazione lenta, il levetiracetam è il più maneggevole. Le interazioni degli induttori con contraccettivi e anticoagulanti e la teratogenicità del valproato sono i due temi che ogni candidato deve conoscere a memoria. Chi vuole inquadrare questi farmaci nel percorso formativo può leggere l’articolo sulla specializzazione in neurologia.
Articolo a cura della redazione di Test Ammissione, che dal 2016 prepara medici al Concorso Nazionale SSM con manuali, simulazioni commentate e lezioni online.