Colangiocarcinoma: Klatskin, rischio e CA 19-9 per l’SSM
28 Settembre 2026 · Mario Lomele
Il colangiocarcinoma è il tumore maligno che origina dall’epitelio delle vie biliari, intra o extraepatiche. È una neoplasia relativamente rara, ma aggressiva, spesso diagnosticata tardi perché cresce lungo i dotti senza dare sintomi fino a quando non ostruisce il flusso della bile. Al Concorso SSM compare con regolarità, soprattutto attraverso tre temi: il tumore di Klatskin, i fattori di rischio (in particolare la colangite sclerosante primitiva) e il significato, spesso frainteso, del CA 19-9.
Che cos’è il colangiocarcinoma
Dal punto di vista istologico il colangiocarcinoma è quasi sempre un adenocarcinoma, spesso con abbondante stroma desmoplastico: è una lesione “dura”, poco cellulare, che infiltra le pareti del dotto e i tessuti vicini. Proprio questa caratteristica rende difficile ottenere una diagnosi citologica, perché brushing e biopsie possono pescare poco materiale neoplastico.
La classificazione anatomica è fondamentale, perché determina clinica, diagnosi e trattamento. Si distinguono tre sedi. Il colangiocarcinoma intraepatico nasce dai dotti all’interno del parenchima e si presenta spesso come una massa epatica, a volte scoperta per caso. Il colangiocarcinoma perilare, o tumore di Klatskin, interessa la confluenza dei dotti epatici destro e sinistro ed è la forma più frequente. Il colangiocarcinoma distale coinvolge il coledoco, a valle dello sbocco del dotto cistico, fino alla papilla. Le ultime due forme vengono raggruppate come extraepatiche. Dal punto di vista macroscopico si descrivono crescite a massa, periduttali infiltranti e intraduttali.
Il tumore di Klatskin
Il tumore di Klatskin merita un paragrafo a parte perché è il protagonista di molti casi clinici. Localizzato all’ilo epatico, ostruisce la confluenza biliare e produce un ittero colestatico ingravescente, con dilatazione delle vie biliari intraepatiche e vie extraepatiche a valle non dilatate. La colecisti, che si trova a valle dell’ostruzione, non si distende e resta non palpabile: il segno di Courvoisier è quindi assente. È l’opposto di quanto accade nel tumore distale del coledoco o nel carcinoma della testa del pancreas, dove l’ostacolo è sotto lo sbocco del cistico e la colecisti diventa grande e palpabile.
Per descrivere l’estensione della lesione lungo i dotti si usa la classificazione di Bismuth-Corlette, che distingue i tumori limitati al dotto epatico comune, quelli che raggiungono la confluenza e quelli che si estendono ai dotti di secondo ordine a destra, a sinistra o bilateralmente. Serve al chirurgo per pianificare la resezione, e al concorso basta sapere che esiste e a quale tumore si applica.
Fattori di rischio ed eziopatogenesi
Il denominatore comune dei fattori di rischio è l’infiammazione cronica dell’epitelio biliare, che favorisce danno al DNA, proliferazione e accumulo di mutazioni. Il fattore più citato nei paesi occidentali è la colangite sclerosante primitiva, malattia infiammatoria e fibrosante dei dotti biliari strettamente associata alle malattie infiammatorie intestinali, in particolare alla colite ulcerosa. Un paziente con colite ulcerosa e colangite sclerosante che sviluppa un peggioramento dell’ittero deve far pensare subito al colangiocarcinoma.
Nel Sud-Est asiatico prevalgono le infestazioni da trematodi epatici, come Opisthorchis viverrini e Clonorchis sinensis, legate al consumo di pesce crudo di acqua dolce. Altri fattori noti sono le cisti del coledoco e la malattia di Caroli, la calcolosi intraepatica, le colangiti ricorrenti, l’esposizione storica al mezzo di contrasto Thorotrast, la cirrosi di qualsiasi causa, le infezioni croniche da virus dell’epatite B e C, e più in generale le condizioni metaboliche come obesità, diabete e steatosi, chiamate in causa soprattutto per la forma intraepatica. In molti pazienti, tuttavia, non si identifica alcun fattore predisponente.
Sul piano molecolare, le forme intraepatiche possono ospitare alterazioni bersaglio di terapia, come fusioni di FGFR2 e mutazioni di IDH1, mentre le forme extraepatiche hanno un profilo in parte diverso. Il concetto utile è che il colangiocarcinoma non è una malattia unica e che la sede orienta anche la biologia.
Quadro clinico
Nelle forme extraepatiche il sintomo guida è l’ittero colestatico indolore e progressivo, con urine ipercromiche, feci ipocoliche e prurito, spesso intenso. Si associano astenia, calo ponderale e anoressia. Il dolore è in genere vago, al quadrante superiore destro. Una colangite può complicare l’ostruzione, specie dopo manovre endoscopiche, con febbre e brividi: per il quadro infettivo si rimanda alla colangite acuta.
La forma intraepatica, invece, dà ittero solo tardivamente, perché un singolo dotto ostruito non basta a bloccare il deflusso della bile. Si presenta più spesso come massa epatica, con dolore sordo, dimagrimento o come reperto occasionale in un’ecografia. Nel diagnostico differenziale entrano il carcinoma epatocellulare e le metastasi epatiche di adenocarcinomi di altra origine.
Gli esami di laboratorio mostrano il profilo della colestasi: aumento di bilirubina coniugata, fosfatasi alcalina e gamma-GT, con transaminasi normali o moderatamente alterate. Un’ostruzione prolungata causa malassorbimento di vitamina K e allungamento del tempo di protrombina.
Diagnosi e ruolo del CA 19-9
Il primo esame in un paziente con ittero è l’ecografia dell’addome, che distingue tra un ittero ostruttivo e una causa non ostruttiva e indica il livello dell’ostacolo in base a quali dotti sono dilatati. Il passo successivo è l’imaging di secondo livello: la colangio-RM definisce in modo non invasivo l’anatomia dell’albero biliare e l’estensione della stenosi, mentre la TC con mezzo di contrasto valuta i rapporti con vena porta e arteria epatica, i linfonodi e le metastasi. L’ecoendoscopia è utile per le lesioni distali e per campionare i linfonodi.
La conferma cito-istologica si ottiene con brushing o biopsia durante ERCP o colangioscopia, oppure con biopsia percutanea per le masse intraepatiche. La sensibilità del brushing è limitata, e un risultato negativo non esclude il tumore. L’ERCP ha anche un ruolo terapeutico, perché permette di posizionare protesi biliari.
Il CA 19-9 è il marcatore più usato, ma va interpretato con prudenza. Non è specifico: aumenta in molte condizioni benigne, in particolare nella colestasi di qualsiasi causa e nella colangite, e si eleva anche nel carcinoma del pancreas e in altri tumori gastrointestinali. Non è nemmeno sensibile in tutti: i soggetti privi dell’antigene di Lewis non lo producono. Il suo impiego corretto è di supporto alla diagnosi, di valutazione prognostica e di monitoraggio della risposta, preferibilmente dopo aver risolto la colestasi. Non è un test di screening nella popolazione generale. Nei pazienti con colangite sclerosante si usa, insieme all’imaging periodico, nella sorveglianza, sempre con questi limiti in mente.
Terapia
L’unico trattamento potenzialmente curativo è la resezione chirurgica con margini liberi. Per il tumore di Klatskin l’intervento è complesso e comprende di solito una resezione epatica maggiore associata all’asportazione della via biliare e alla linfadenectomia, con ricostruzione mediante anastomosi biliodigestiva. Per le forme distali l’intervento di riferimento è la duodenocefalopancreasectomia, come per il tumore della testa del pancreas. Per le forme intraepatiche si esegue una resezione epatica. In casi molto selezionati di colangiocarcinoma perilare non resecabile, soprattutto in pazienti con colangite sclerosante, il trapianto di fegato dopo protocolli di chemioradioterapia neoadiuvante è un’opzione praticata in centri dedicati.
Purtroppo molti pazienti arrivano alla diagnosi in stadio non resecabile. In questo caso la priorità è il drenaggio biliare, endoscopico o percutaneo, per risolvere l’ittero, il prurito e prevenire la colangite. La terapia sistemica di prima linea si basa sulla combinazione di gemcitabina e cisplatino, alla quale oggi si associa un inibitore dei checkpoint immunitari; nelle forme con alterazioni molecolari bersaglio sono disponibili farmaci mirati nelle linee successive. La stadiazione segue il sistema TNM, con criteri diversi per ciascuna delle tre sedi.
Complicanze e prognosi
Le complicanze derivano in larga parte dall’ostruzione biliare: colangite ricorrente, ascessi epatici, cirrosi biliare secondaria, coagulopatia da deficit di vitamina K, malnutrizione e prurito invalidante. L’estensione locale può coinvolgere la vena porta con ipertensione portale e atrofia del lobo omolaterale. Le metastasi interessano linfonodi, peritoneo, fegato e polmone. La prognosi complessiva è sfavorevole, e dipende essenzialmente dalla possibilità di una resezione radicale.
Come cade il colangiocarcinoma al concorso
Il caso più classico descrive un paziente, spesso con storia di colite ulcerosa, che sviluppa un ittero indolore con prurito; l’ecografia mostra vie intraepatiche dilatate e colecisti non distesa. La risposta è il tumore di Klatskin, e il distrattore tipico è il carcinoma della testa del pancreas, che invece si accompagna a colecisti palpabile e dilatazione del coledoco. Un secondo schema chiede il fattore di rischio principale: in Occidente la colangite sclerosante primitiva, nell’area asiatica le infestazioni da trematodi. Un terzo schema riguarda il CA 19-9: la risposta corretta è che non è specifico e che aumenta anche nella colestasi benigna.
Gli errori tipici sono quattro: pensare che il colangiocarcinoma dia sempre il segno di Courvoisier; considerare il CA 19-9 diagnostico o utile come screening; confondere la forma intraepatica con un epatocarcinoma, dimenticando che il colangiocarcinoma non è legato all’alfa-fetoproteina; indicare la chemioterapia come unico trattamento curativo, mentre è la chirurgia a esserlo. Per allenare il ragionamento sui casi di ittero conviene svolgere simulazioni commentate, come quelle disponibili sulla Piattaforma Accademia, dove ogni distrattore viene spiegato.
In sintesi
Il colangiocarcinoma è un adenocarcinoma delle vie biliari che si divide in intraepatico, perilare (Klatskin, il più frequente) e distale. I fattori di rischio principali sono la colangite sclerosante primitiva, le infestazioni da trematodi, le cisti del coledoco e la calcolosi intraepatica. Il Klatskin dà ittero colestatico indolore con vie intraepatiche dilatate e colecisti non palpabile. La diagnosi si basa su ecografia, colangio-RM, TC ed ERCP con brushing; il CA 19-9 è un supporto, non un test diagnostico. La chirurgia radicale è l’unica terapia curativa; nei casi avanzati si ricorre a drenaggio biliare e chemioterapia con gemcitabina e cisplatino.
Articolo a cura della redazione di Test Ammissione, che dal 2016 prepara medici al Concorso Nazionale SSM con manuali, simulazioni commentate e lezioni online.