Carcinoma midollare della tiroide: guida per l’SSM
6 Ottobre 2026 · Mario Lomele
Il carcinoma midollare della tiroide è un tumore neuroendocrino che nasce dalle cellule C parafollicolari, quelle che producono calcitonina. Pur rappresentando una quota minoritaria dei tumori tiroidei, è uno degli argomenti di endocrinologia più amati dal Concorso SSM, perché collega oncologia, genetica, sindromi MEN e principi di screening familiare. In questo articolo ripercorriamo definizione, cause, clinica, diagnosi, terapia, diagnosi differenziale ed errori tipici, con il taglio richiesto dai quesiti.
Che cos’è il carcinoma midollare della tiroide
A differenza dei carcinomi differenziati, papillare e follicolare, che originano dalle cellule follicolari e producono tireoglobulina, il carcinoma midollare della tiroide deriva dalle cellule C, di origine neuroendocrina, disposte soprattutto nella porzione superiore e media dei lobi tiroidei. Per questo motivo il tumore non capta lo iodio, non dipende dal TSH e non produce tireoglobulina, ma secerne calcitonina e antigene carcinoembrionario (CEA), che diventano i suoi marcatori. All’istologia si osservano cellule rotondeggianti o fusate in un contesto di stroma con depositi di amiloide derivata dalla calcitonina, e l’immunoistochimica è positiva per calcitonina, cromogranina e CEA. Per un confronto con gli altri istotipi è utile la scheda sul carcinoma tiroideo.
Cause: forme sporadiche ed ereditarie
Il carcinoma midollare si presenta in due grandi forme. La forma sporadica è la più frequente, si manifesta di solito in età adulta come nodulo unico e monolaterale, e in una parte consistente dei casi presenta mutazioni somatiche del proto-oncogene RET o, in alternativa, del gene RAS. La forma ereditaria, autosomica dominante, è dovuta a mutazioni germinali attivanti di RET, il gene che codifica per un recettore tirosin-chinasico, e si inserisce nella neoplasia endocrina multipla di tipo 2. È tipicamente multifocale e bilaterale, preceduta da un’iperplasia delle cellule C, e compare in età più giovane.
La MEN2A associa carcinoma midollare, presente in quasi tutti i portatori, feocromocitoma spesso bilaterale e iperparatiroidismo primitivo da iperplasia paratiroidea; possono associarsi lichen amiloide cutaneo e malattia di Hirschsprung. La MEN2B associa un carcinoma midollare particolarmente precoce e aggressivo, feocromocitoma, neuromi mucosi di labbra e lingua, ganglioneuromatosi intestinale e habitus marfanoide, senza iperparatiroidismo. Esiste infine il carcinoma midollare familiare isolato, oggi considerato una variante della MEN2A. Importante non confondere queste sindromi con la MEN1, legata a un gene oncosoppressore diverso e caratterizzata da paratiroidi, pancreas endocrino e ipofisi, ma non dal carcinoma midollare. La correlazione fra il tipo di mutazione RET e l’aggressività della malattia guida le decisioni cliniche, compresa la tempistica della tiroidectomia profilattica.
Clinica
La presentazione più comune è un nodulo tiroideo palpabile o scoperto per caso, spesso nella parte alta del lobo, talvolta già associato a linfoadenopatie latero-cervicali. Il carcinoma midollare della tiroide metastatizza precocemente ai linfonodi del collo e del mediastino, e per via ematica a fegato, polmoni e ossa. Nelle forme avanzate gli elevati livelli di calcitonina e di altri peptidi prodotti dal tumore possono causare diarrea secretiva e flushing; più raramente il tumore produce ACTH ectopico con una sindrome di Cushing. Nonostante gli alti livelli di calcitonina, l’ipocalcemia è assente: è un dettaglio classico, perché nell’uomo la calcitonina ha un ruolo marginale nell’omeostasi del calcio.
Nelle forme ereditarie il quadro può essere dominato dalle altre componenti della sindrome: crisi ipertensive, cefalea, palpitazioni e sudorazione da feocromocitoma, ipercalcemia da iperparatiroidismo, oppure, nella MEN2B, l’aspetto tipico con labbra ingrossate, neuromi della lingua e costipazione o pseudo-ostruzione da ganglioneuromatosi. Nei familiari portatori di mutazione identificati con lo screening genetico, la malattia viene spesso scoperta in fase preclinica.
Diagnosi del carcinoma midollare della tiroide
Il percorso del nodulo tiroideo prevede la valutazione clinica, il dosaggio del TSH e l’ecografia tiroidea, che descrive le caratteristiche sospette come ipoecogenicità, margini irregolari, microcalcificazioni e linfonodi anomali. L’agoaspirato con esame citologico è l’esame chiave, ma la citologia del carcinoma midollare può essere difficile da interpretare: per questo, quando il sospetto è presente, si dosa la calcitonina sul liquido di lavaggio dell’ago e si esegue l’immunocitochimica per calcitonina. Il dosaggio della calcitonina sierica è altamente sensibile e i suoi livelli correlano con l’estensione della malattia; anche il CEA è utile, soprattutto nel follow-up e come indicatore di malattia meno differenziata. L’impiego routinario della calcitonina in tutti i noduli è discusso, ma diventa indispensabile in presenza di sospetto clinico o familiarità.
Una volta posta la diagnosi, tre passaggi sono obbligatori. Il primo è la ricerca della mutazione germinale di RET, da proporre a tutti i pazienti, anche a quelli con forma apparentemente sporadica, perché una quota di casi senza storia familiare nasconde una forma ereditaria. Il secondo è l’esclusione di un feocromocitoma con il dosaggio delle metanefrine plasmatiche o urinarie prima di qualsiasi intervento chirurgico. Il terzo è la stadiazione, con ecografia del collo accurata e, nei casi con calcitonina elevata o sospetto di malattia avanzata, imaging di torace, fegato e scheletro con TC, risonanza e metodiche di medicina nucleare specifiche per i tumori neuroendocrini. Va valutato anche il calcio per escludere un iperparatiroidismo associato.
Terapia
La terapia di base è chirurgica: tiroidectomia totale con svuotamento linfonodale del compartimento centrale del collo, esteso ai compartimenti laterali quando ci sono metastasi documentate o un rischio elevato. Se coesiste un feocromocitoma, questo va operato per primo, dopo adeguata preparazione farmacologica con alfa-bloccanti, per evitare crisi ipertensive intraoperatorie potenzialmente fatali. Lo iodio radioattivo non ha alcun ruolo, perché le cellule C non captano lo iodio, e la terapia con levotiroxina dopo l’intervento è solo sostitutiva e non soppressiva, perché il tumore non è TSH-dipendente.
Nei portatori di mutazione RET identificati con lo screening familiare si esegue la tiroidectomia profilattica, con tempistica stabilita in base al rischio associato alla specifica mutazione e ai livelli di calcitonina: nelle mutazioni a rischio più alto, tipiche della MEN2B, si interviene già nei primi anni di vita. Il follow-up si basa sul dosaggio periodico di calcitonina e CEA, la cui velocità di raddoppio è un importante indice prognostico. Nella malattia avanzata e progressiva si usano inibitori tirosin-chinasici multi-target, come vandetanib e cabozantinib, e inibitori selettivi di RET, come selpercatinib e pralsetinib, nei tumori con mutazione di RET. La radioterapia esterna e le terapie locali hanno un ruolo palliativo su metastasi sintomatiche.
Diagnosi differenziale
Il carcinoma midollare va distinto dagli altri tumori tiroidei: papillare, il più frequente, con nuclei a vetro smerigliato e corpi psammomatosi; follicolare, a diffusione ematogena; anaplastico, tipico dell’anziano e a rapidissima crescita; linfoma tiroideo, spesso su tiroidite di Hashimoto. Va poi differenziato dai noduli benigni descritti nella scheda sulle patologie benigne della tiroide. Sul piano dei marcatori, la calcitonina può risultare moderatamente elevata anche per cause diverse dal tumore: insufficienza renale, terapia con inibitori di pompa protonica, iperplasia delle cellule C secondaria, tiroidite di Hashimoto, altri tumori neuroendocrini e fumo. Anche la diarrea con flushing pone un problema di diagnosi differenziale con la sindrome da carcinoide.
Errori tipici
L’errore più frequente nei quiz è proporre lo iodio radioattivo dopo la tiroidectomia, che nel carcinoma midollare è inutile. Il secondo è dimenticare di escludere un feocromocitoma prima della chirurgia, oppure operare la tiroide prima del surrene. Il terzo è usare la tireoglobulina come marcatore, quando i marcatori corretti sono calcitonina e CEA. Altri tranelli riguardano l’associazione fra MEN e carcinoma midollare, presente nella MEN2 e assente nella MEN1; la presenza di iperparatiroidismo nella MEN2A e la sua assenza nella MEN2B; il fatto che l’ipocalcemia non compaia nonostante la calcitonina elevata; la necessità del test genetico per RET anche nelle forme che sembrano sporadiche e lo screening dei familiari di primo grado quando la mutazione è confermata.
Come cade il carcinoma midollare della tiroide al concorso
Al Concorso SSM il carcinoma midollare della tiroide compare in casi clinici come il paziente con nodulo tiroideo, diarrea e calcitonina elevata, il giovane con crisi ipertensive e nodulo tiroideo, il bambino con neuromi mucosi e habitus marfanoide, o il familiare di un paziente operato per carcinoma midollare con mutazione RET. Le domande chiedono il marcatore corretto, il gene coinvolto, la sindrome associata, l’esame da fare prima dell’intervento, l’indicazione alla tiroidectomia profilattica o l’inutilità dello iodio radioattivo. Per fissare questi collegamenti conviene allenarsi su quesiti commentati: le simulazioni commentate della Piattaforma Accademia mostrano come le stesse informazioni vengano proposte in forme diverse.
In sintesi
Il carcinoma midollare della tiroide nasce dalle cellule C, produce calcitonina e CEA, non capta lo iodio e non dipende dal TSH. Può essere sporadico o ereditario nell’ambito della MEN2, con mutazioni germinali di RET. La diagnosi si basa su ecografia, agoaspirato con calcitonina sul lavaggio e calcitonina sierica; prima dell’intervento vanno sempre eseguiti il test genetico e l’esclusione del feocromocitoma. La terapia è la tiroidectomia totale con svuotamento linfonodale, la profilassi chirurgica nei portatori di mutazione e i farmaci a bersaglio molecolare nella malattia avanzata. Collegare tumore, gene e sindrome è la chiave per rispondere ai quesiti.
Articolo a cura della redazione di Test Ammissione, che dal 2016 prepara medici al Concorso Nazionale SSM con manuali, simulazioni commentate e lezioni online.