Aminoglicosidi: meccanismo, tossicità e concorso SSM
23 Settembre 2026 · Mario Lomele
Gli aminoglicosidi sono antibiotici battericidi antichi, potenti e temuti, che occupano un posto ben preciso nella preparazione al Concorso Nazionale SSM. Rispetto ad altre classi non sono farmaci di uso quotidiano in ambulatorio, ma restano insostituibili nelle infezioni gravi da Gram-negativi, nella sinergia con i beta-lattamici sull’endocardite e nella tubercolosi resistente. Il loro profilo di tossicità, con il danno renale e quello dell’orecchio interno, e il loro peculiare comportamento farmacocinetico, con l’attività concentrazione-dipendente e il monitoraggio delle concentrazioni plasmatiche, li rendono un terreno fertile per i quesiti di farmacologia. In questo articolo li ripercorriamo con l’impostazione del manuale, senza dosaggi, mettendo in evidenza le regole che vengono chieste con maggiore frequenza.
Che cosa sono gli aminoglicosidi
Gli aminoglicosidi sono antibiotici formati da due o più zuccheri aminati legati da ponti glicosidici a un nucleo aminociclitolico. Il capostipite è la streptomicina, isolata negli anni Quaranta da Streptomyces griseus e primo farmaco efficace contro il Mycobacterium tuberculosis. Seguirono la neomicina, la kanamicina, la gentamicina, ottenuta da Micromonospora e per questo scritta con la “i” invece della “y”, la tobramicina e l’amikacina, un derivato semisintetico della kanamicina disegnato per resistere agli enzimi inattivanti. Plazomicina, di sviluppo più recente, mantiene attività contro molti ceppi produttori di tali enzimi. Sono molecole policationiche, molto idrosolubili e quindi incapaci di attraversare le membrane lipidiche per diffusione passiva: non vengono assorbite per via orale, non penetrano nel sistema nervoso centrale se non con meningi infiammate e in misura scarsa, non entrano nelle cellule e si distribuiscono nel liquido extracellulare. Sono escrete immodificate per filtrazione glomerulare, con un’emivita che si allunga in modo proporzionale alla riduzione della funzione renale. L’attività è battericida e rivolta principalmente ai bacilli Gram-negativi aerobi, con un contributo importante, in sinergia, su alcuni Gram-positivi.
Meccanismo d’azione
Gli aminoglicosidi inibiscono la sintesi proteica legandosi in modo irreversibile alla subunità ribosomiale 30S, e in particolare all’rRNA 16S nel sito di decodifica del sito A. L’ingresso nel batterio avviene in tre fasi: un legame elettrostatico iniziale alla membrana esterna dei Gram-negativi, dove le molecole policationiche spostano gli ioni magnesio e calcio che stabilizzano il lipopolisaccaride e creano varchi transitori, e poi due fasi di trasporto attivo attraverso la membrana citoplasmatica che dipendono dal gradiente elettrico generato dalla catena respiratoria. Questo dettaglio spiega due proprietà classiche: gli anaerobi sono intrinsecamente resistenti perché privi di trasporto ossigeno-dipendente, e l’attività si riduce in ambienti acidi, ipossici o ricchi di cationi, come gli ascessi e le secrezioni bronchiali. Una volta nel citoplasma, il legame all’rRNA 16S ha tre conseguenze: blocco del complesso di iniziazione, lettura errata del codice genetico con incorporazione di aminoacidi sbagliati e produzione di proteine aberranti, e interruzione prematura della traduzione. Le proteine di membrana anomale aumentano la permeabilità e facilitano l’ulteriore ingresso di farmaco, in un circolo che porta a morte cellulare rapida. A differenza degli altri inibitori della sintesi proteica, che sono batteriostatici, gli aminoglicosidi sono battericidi, e questa eccezione è una domanda ricorrente. L’attività è concentrazione-dipendente, con un marcato effetto post-antibiotico: quanto più alto è il picco rispetto alla MIC, tanto più rapida ed estesa è l’uccisione, e l’effetto persiste dopo che la concentrazione è scesa. Su questo principio si fonda la somministrazione in dose unica giornaliera, che ottimizza l’efficacia e riduce la tossicità perché la captazione renale e cocleare è saturabile.
Molecole principali e differenze
La gentamicina è l’aminoglicoside di riferimento per la terapia sistemica delle infezioni gravi da enterobatteri e per la sinergia con penicilline o glicopeptidi sugli enterococchi e sugli streptococchi nell’endocardite. La tobramicina ha un’attività lievemente superiore su Pseudomonas aeruginosa e viene impiegata anche per via inalatoria nella fibrosi cistica e in preparazioni oftalmiche. L’amikacina è la molecola più resistente agli enzimi modificanti, quindi è riservata ai ceppi resistenti a gentamicina e tobramicina, ed è il farmaco di riferimento fra gli iniettabili di seconda linea nella tubercolosi multiresistente e nelle infezioni da micobatteri non tubercolari. La streptomicina conserva un ruolo nella tubercolosi, nella peste, nella tularemia e nella brucellosi, e ha una tossicità prevalentemente vestibolare piuttosto che cocleare. La neomicina è troppo tossica per uso parenterale e viene impiegata per via topica o orale come decontaminante intestinale, ad esempio nella preparazione alla chirurgia del colon e nell’encefalopatia epatica, sfruttando proprio il mancato assorbimento. La paromomicina, non assorbita, è usata per via orale contro alcuni protozoi intestinali. La spectinomicina, aminociclitolo affine, era un’alternativa nella gonorrea. Il candidato deve ricordare che tutti gli aminoglicosidi condividono spettro e tossicità, mentre le differenze riguardano soprattutto la stabilità agli enzimi inattivanti e le nicchie cliniche.
Indicazioni cliniche
La prima indicazione degli aminoglicosidi è la terapia delle infezioni gravi da bacilli Gram-negativi aerobi, in particolare nella sepsi di origine urinaria o addominale, nella pielonefrite acuta complicata e nelle infezioni nosocomiali da Pseudomonas, Klebsiella, Enterobacter, Serratia e Acinetobacter, quasi sempre in associazione con un beta-lattamico e per un periodo iniziale limitato, in attesa dell’antibiogramma, per ampliare lo spettro e ridurre l’emergenza di resistenze. La seconda indicazione è la sinergia nell’endocardite infettiva da enterococco e da streptococchi viridanti: il beta-lattamico danneggia la parete e permette all’aminoglicoside di raggiungere il ribosoma di un microrganismo che altrimenti non lo lascerebbe entrare; è il motivo per cui l’enterococco, resistente di per sé a basse concentrazioni di gentamicina, diventa sensibile alla combinazione, a meno che non possieda una resistenza di alto livello. La terza è la tubercolosi, con streptomicina e amikacina nei regimi per le forme resistenti. Seguono le infezioni da micobatteri non tubercolari, le zoonosi come peste, tularemia e brucellosi, la febbre nel paziente neutropenico in associazione, la profilassi e la terapia delle riacutizzazioni infettive nella fibrosi cistica con tobramicina inalatoria, la decontaminazione intestinale con neomicina e le infezioni oculari e cutanee superficiali con preparazioni topiche. Nel neonato la gentamicina in associazione con ampicillina è il classico schema empirico della sepsi precoce, perché copre Escherichia coli, streptococco di gruppo B e Listeria.
Controindicazioni ed effetti avversi
Le controindicazioni sono l’ipersensibilità, la miastenia gravis e le altre condizioni di compromissione della trasmissione neuromuscolare, la gravidanza per il rischio di ototossicità fetale, e in senso relativo l’insufficienza renale preesistente, il preesistente deficit uditivo e l’età avanzata. La nefrotossicità è l’effetto avverso più frequente: gli aminoglicosidi si accumulano nelle cellule del tubulo prossimale per endocitosi mediata dalla megalina, si concentrano nei lisosomi e provocano una necrosi tubulare acuta non oligurica, con aumento graduale della creatinina dopo alcuni giorni di terapia; il danno è di solito reversibile alla sospensione, perché l’epitelio tubulare si rigenera. I fattori di rischio sono la durata della terapia, le concentrazioni di valle elevate, la disidratazione, l’ipokaliemia e l’ipomagnesiemia, l’età, la malattia renale preesistente e l’associazione con altri nefrotossici. Questo tema si collega direttamente allo studio dell’insufficienza renale acuta da farmaci. L’ototossicità è invece spesso irreversibile: il danno cocleare, che parte dalle cellule ciliate esterne del giro basale e colpisce prima le alte frequenze, è tipico di amikacina, kanamicina e neomicina; il danno vestibolare, con vertigini, atassia e oscillopsia, è più caratteristico di streptomicina e gentamicina. Esiste una predisposizione genetica legata a mutazioni del DNA mitocondriale, in particolare dell’rRNA 12S, che rende alcuni soggetti suscettibili a sordità anche dopo esposizioni minime. Il blocco neuromuscolare, per inibizione del rilascio presinaptico di acetilcolina e riduzione della sensibilità postsinaptica, può causare apnea in pazienti miastenici, ipocalcemici o trattati con curari e anestetici, specie dopo instillazione peritoneale o infusione rapida. Reazioni allergiche e alterazioni ematologiche sono rare.
Interazioni, resistenze e monitoraggio
Le interazioni degli aminoglicosidi sono soprattutto farmacodinamiche e ruotano attorno alla tossicità condivisa. I diuretici dell’ansa, in particolare la furosemide, aumentano l’ototossicità e la nefrotossicità; la vancomicina, l’amfotericina B, la ciclosporina, il cisplatino, i mezzi di contrasto e i FANS sommano il danno renale; i bloccanti neuromuscolari e gli anestetici alogenati potenziano il blocco della placca. L’associazione con i beta-lattamici è sinergica sul piano microbiologico, ma i due farmaci non vanno miscelati nella stessa soluzione perché l’anello beta-lattamico inattiva chimicamente l’aminoglicoside; nell’insufficienza renale, dove i tempi di contatto in circolo si prolungano, questa inattivazione può avere anche un rilievo clinico.
Le resistenze riconoscono tre meccanismi. Il più importante è la produzione di enzimi modificanti trasferibili per via plasmidica, che aggiungono gruppi chimici alla molecola e ne impediscono il legame al ribosoma: acetiltransferasi, fosfotransferasi e nucleotidiltransferasi, ciascuna con una specificità che spiega perché l’amikacina, con la sua catena laterale protettiva, resti attiva su molti ceppi resistenti alla gentamicina. Il secondo è la metilazione dell’rRNA 16S da parte di metilasi plasmidiche, che conferisce resistenza di alto livello a tutti gli aminoglicosidi ed è associata a Gram-negativi multiresistenti. Il terzo è la ridotta captazione, per alterazioni delle porine, per pompe di efflusso o per la resistenza intrinseca degli anaerobi e, in misura moderata, degli enterococchi. Il monitoraggio terapeutico delle concentrazioni plasmatiche è la regola: nella somministrazione in dose unica giornaliera si controlla che la concentrazione a un tempo definito dalla somministrazione rientri in un nomogramma, mentre nella somministrazione frazionata si misurano il picco, che correla con l’efficacia, e la valle, che correla con la tossicità e deve essere bassa. Si controllano inoltre la creatinina e la diuresi, gli elettroliti e, nelle terapie prolungate, l’audiometria e la funzione vestibolare; la funzionalità renale va stimata all’inizio e riverificata durante il trattamento per adeguare l’intervallo fra le dosi.
Come cadono gli aminoglicosidi al concorso
Al concorso SSM gli aminoglicosidi si presentano in modi che si ripetono. La forma più classica è la domanda sul meccanismo: la subunità ribosomiale 30S, oppure l’inversione “quale fra i seguenti inibitori della sintesi proteica è battericida”, dove la risposta è l’aminoglicoside contro macrolidi, tetracicline, cloramfenicolo e linezolid. Una seconda forma verte sulla tossicità: il paziente che sviluppa aumento della creatinina o ipoacusia per le alte frequenze durante una terapia con gentamicina, la domanda sul fattore di rischio più rilevante o sull’associazione pericolosa con furosemide, il miastenico con insufficienza respiratoria. Una terza forma riguarda la farmacocinetica: il motivo del mancato assorbimento orale, la scarsa penetrazione nel liquor, la necessità del monitoraggio delle concentrazioni, la logica della dose unica giornaliera fondata sull’attività concentrazione-dipendente e sull’effetto post-antibiotico. Una quarta forma è la domanda sulle indicazioni, con la sinergia sull’endocardite enterococcica, lo schema ampicillina più gentamicina nel neonato, la streptomicina nella tubercolosi o la neomicina nell’encefalopatia epatica. Una quinta forma chiede il motivo della resistenza intrinseca degli anaerobi o il meccanismo degli enzimi modificanti. Le prove degli anni precedenti permettono di riconoscere queste formulazioni, e le simulazioni commentate disponibili sulla Piattaforma Accademia illustrano per ciascun quesito il ragionamento che porta alla risposta corretta e il motivo per cui i distrattori non reggono.
In sintesi
Gli aminoglicosidi sono antibiotici battericidi che si legano irreversibilmente alla subunità 30S, con ingresso ossigeno-dipendente nel batterio, attività concentrazione-dipendente ed effetto post-antibiotico; sono inattivi sugli anaerobi, non si assorbono per via orale e non penetrano nel liquor. Gentamicina è la molecola di riferimento, tobramicina la più attiva su Pseudomonas, amikacina la più stabile agli enzimi modificanti e utile nella tubercolosi resistente, streptomicina il farmaco storico, neomicina il decontaminante intestinale. Le indicazioni principali sono le infezioni gravi da Gram-negativi in associazione con un beta-lattamico, la sinergia nell’endocardite enterococcica e streptococcica, la sepsi neonatale e le micobatteriosi. Gli effetti avversi da ricordare sono la nefrotossicità tubulare reversibile, l’ototossicità cocleare e vestibolare spesso irreversibile e il blocco neuromuscolare. Le resistenze dipendono da enzimi modificanti, metilasi dell’rRNA 16S e ridotta captazione. Il monitoraggio delle concentrazioni plasmatiche e della funzione renale è parte integrante della terapia, e le associazioni con diuretici dell’ansa e altri nefrotossici vanno evitate.
Articolo a cura della redazione di Test Ammissione, che dal 2016 prepara medici al Concorso Nazionale SSM con manuali, simulazioni commentate e lezioni online.