CADASIL: NOTCH3, clinica e risonanza per il SSM
6 Ottobre 2026 · Mario Lomele
Il CADASIL è la forma ereditaria più conosciuta di malattia dei piccoli vasi cerebrali e, al Concorso SSM, rappresenta la classica risposta da riconoscere quando un caso clinico mette insieme un adulto giovane senza i tradizionali fattori di rischio vascolare, emicrania con aura, ictus lacunari ricorrenti, disturbi dell’umore e un declino cognitivo progressivo, magari con un genitore che ha avuto una storia simile. È un argomento di nicchia, ma con pochi elementi molto caratteristici che rendono il quesito facile se li si conosce.
Che cos’è il CADASIL
L’acronimo sta per Cerebral Autosomal Dominant Arteriopathy with Subcortical Infarcts and Leukoencephalopathy, cioè arteriopatia cerebrale autosomica dominante con infarti sottocorticali e leucoencefalopatia. Già il nome contiene quasi tutto ciò che serve: è una malattia genetica a trasmissione autosomica dominante, colpisce le piccole arterie del cervello, causa infarti profondi di piccole dimensioni e un danno diffuso della sostanza bianca.
Si tratta di una vasculopatia sistemica, perché le alterazioni della parete arteriosa sono presenti anche in vasi di cute, muscolo e altri organi, ma le manifestazioni cliniche sono quasi esclusivamente neurologiche. Rientra nel capitolo delle malattie dei piccoli vasi, accanto alla forma sporadica legata a ipertensione e invecchiamento e all’angiopatia amiloide, da cui si distingue per l’età di esordio, la familiarità e alcune sedi tipiche di coinvolgimento.
Eziopatogenesi e genetica
La malattia è causata da mutazioni del gene NOTCH3, sul cromosoma 19, che codifica un recettore transmembrana espresso soprattutto nelle cellule muscolari lisce vascolari e nei periciti. Le mutazioni tipiche alterano il numero di residui di cisteina nei domini extracellulari simili al fattore di crescita epidermico: il numero dispari di cisteine favorisce un ripiegamento anomalo della proteina e la sua aggregazione.
Il dominio extracellulare del recettore si accumula nella parete dei piccoli vasi insieme a materiale granulare osmiofilo, visibile al microscopio elettronico come depositi densi a contatto con le cellule muscolari lisce. Queste cellule degenerano e scompaiono, la parete si ispessisce e diventa fibrotica, il lume si restringe e la capacità di regolare il flusso si perde. Il risultato è un’ipoperfusione cronica della sostanza bianca profonda, con lesioni ischemiche diffuse e infarti lacunari.
La trasmissione autosomica dominante implica che ogni figlio di una persona affetta ha la probabilità di metà di ereditare la mutazione. Esistono anche mutazioni insorte de novo, per cui l’assenza di storia familiare non esclude la diagnosi. Va citata inoltre la forma recessiva legata al gene HTRA1, il CARASIL, che si associa ad alopecia precoce e problemi della colonna vertebrale.
Clinica: i quattro pilastri
Il primo pilastro è l’emicrania con aura, che spesso è la manifestazione d’esordio, molti anni prima degli eventi ischemici. Le aure possono essere atipiche, prolungate, con sintomi motori, afasici o confusionali, e talvolta si presentano come episodi encefalopatici acuti con coma reversibile.
Il secondo pilastro sono gli eventi ischemici: attacchi ischemici transitori e ictus lacunari ricorrenti, tipicamente in età adulta giovane, in pazienti che spesso non hanno ipertensione, diabete o dislipidemia significativi. I quadri sono quelli delle sindromi lacunari classiche: emiparesi motoria pura, deficit sensitivo puro, disartria con mano goffa, emiparesi atassica. Per i meccanismi generali delle lesioni ischemiche si può ripassare l’ictus ischemico.
Il terzo pilastro sono i disturbi psichiatrici, in particolare la depressione maggiore e la marcata apatia, ma anche episodi maniacali e disturbi d’ansia. L’apatia è particolarmente caratteristica ed è legata al danno dei circuiti frontali-sottocorticali.
Il quarto pilastro è il declino cognitivo, che progredisce verso una demenza di tipo sottocorticale: rallentamento psicomotorio, deficit delle funzioni esecutive e dell’attenzione, con memoria relativamente risparmiata nelle fasi iniziali. Nelle fasi avanzate compaiono disturbi della marcia, paralisi pseudobulbare, incontinenza urinaria e disabilità grave. Le crisi epilettiche sono possibili ma meno frequenti.
Imaging e diagnosi
La risonanza magnetica dell’encefalo è l’esame che orienta la diagnosi. Mostra iperintensità confluenti della sostanza bianca nelle sequenze T2 e FLAIR, infarti lacunari nella sostanza bianca profonda, nei gangli della base e nel talamo, microemorragie nelle sequenze di suscettibilità e spazi perivascolari dilatati. L’elemento più caratteristico è il coinvolgimento dei poli temporali anteriori e della capsula esterna: le iperintensità dei poli temporali sono molto suggestive di CADASIL e rare nella malattia dei piccoli vasi sporadica. Le alterazioni della sostanza bianca possono precedere di anni la comparsa dei sintomi.
La conferma si ottiene con il test genetico che dimostra una mutazione patogena di NOTCH3. In passato, e ancora quando il test genetico non è dirimente, si ricorreva alla biopsia cutanea con ricerca del materiale granulare osmiofilo al microscopio elettronico o all’immunoistochimica per il dominio extracellulare di NOTCH3. Il test genetico nei familiari asintomatici richiede una consulenza genetica dedicata, perché si tratta di una malattia senza terapia risolutiva.
Nell’iter diagnostico vanno comunque esclusi gli altri fattori di rischio e le cause alternative di leucoencefalopatia e di ictus giovanile, con un inquadramento cardiologico, ematologico e immunologico adeguato.
Trattamento del CADASIL
Non esiste una terapia in grado di modificare il decorso della malattia; il trattamento è di supporto e preventivo. Si raccomanda il controllo rigoroso dei fattori di rischio vascolare, soprattutto la sospensione del fumo e la correzione dell’ipertensione, che sembrano accelerare il danno. Dopo un evento ischemico si utilizzano in genere gli antiaggreganti, valutando il rischio di sanguinamento in presenza di numerose microemorragie; gli anticoagulanti non hanno un’indicazione specifica in assenza di altre cause.
Per l’emicrania si usano i comuni farmaci sintomatici e di profilassi, ma è prudente evitare i vasocostrittori come triptani ed ergotaminici, per il rischio teorico di peggiorare l’ischemia in vasi già compromessi. L’angiografia cerebrale convenzionale va evitata se non indispensabile, perché in questi pazienti sono state descritte complicanze. I disturbi dell’umore si trattano con antidepressivi e supporto psicologico; il deficit cognitivo richiede riabilitazione, supporto ai caregiver e pianificazione assistenziale. La trombolisi nell’ictus acuto viene valutata caso per caso.
Complicanze e decorso
Il decorso è progressivo, con accumulo di lesioni ischemiche e peggioramento cognitivo e motorio nel corso degli anni. Le complicanze includono disabilità motoria, demenza, disturbi della deglutizione con rischio di polmonite ab ingestis, cadute e complicanze dell’allettamento. La variabilità fra individui è grande, anche all’interno della stessa famiglia, e alcuni portatori restano a lungo paucisintomatici.
Diagnosi differenziale ed errori tipici
La diagnosi differenziale più importante è con la sclerosi multipla, che colpisce anch’essa adulti giovani con lesioni della sostanza bianca: nella sclerosi multipla le lesioni sono ovoidali, periventricolari, iuxtacorticali, del corpo calloso e del midollo, con bande oligoclonali nel liquor e decorso a ricadute, mentre nel CADASIL prevalgono infarti lacunari, coinvolgimento dei poli temporali e della capsula esterna e un contesto di emicrania con aura e familiarità. Altre diagnosi da considerare sono la malattia dei piccoli vasi sporadica dell’anziano iperteso, la malattia di Fabry, con ictus giovanili associati a coinvolgimento renale e cardiaco, le vasculiti primitive e secondarie del sistema nervoso centrale, le leucodistrofie dell’adulto e le malattie mitocondriali come la MELAS.
Gli errori tipici sono: attribuire gli ictus di un giovane senza fattori di rischio a una causa banale; dimenticare di raccogliere l’anamnesi familiare; scambiare l’emicrania con aura per un disturbo isolato; prescrivere triptani senza considerare il contesto; confondere il CADASIL con la sclerosi multipla per la sola presenza di lesioni della sostanza bianca; pensare che l’assenza di familiarità escluda la malattia; confondere la malattia con il CARASIL, che è recessivo.
Come cade il CADASIL al concorso
Lo schema più frequente è un caso clinico di un adulto con storia di emicrania con aura, uno o più ictus lacunari, depressione o apatia e una risonanza con lesioni diffuse della sostanza bianca che coinvolgono i poli temporali; la domanda chiede il gene coinvolto, la modalità di trasmissione o l’esame di conferma. Altre domande puntano sul reperto istologico del materiale granulare osmiofilo o sulla diagnosi differenziale con la sclerosi multipla. Per fissare queste associazioni conviene esercitarsi con quesiti in stile ministeriale: sulla Piattaforma Accademia le simulazioni commentate chiariscono perché le altre malattie dei piccoli vasi non sono la risposta. È un tema caro alla specializzazione in neurologia.
In sintesi
Il CADASIL è un’arteriopatia ereditaria autosomica dominante dei piccoli vasi cerebrali causata da mutazioni di NOTCH3, con accumulo del dominio extracellulare del recettore e di materiale granulare osmiofilo nella parete vascolare. Si manifesta con emicrania con aura, ictus lacunari ricorrenti nell’adulto giovane, disturbi dell’umore con apatia e demenza sottocorticale. La risonanza mostra leucoencefalopatia con coinvolgimento tipico dei poli temporali e della capsula esterna; il test genetico conferma la diagnosi. Non esiste una terapia specifica: si controllano i fattori di rischio, si usano gli antiaggreganti dopo gli eventi ischemici e si evitano i vasocostrittori.
Articolo a cura della redazione di Test Ammissione, che dal 2016 prepara medici al Concorso Nazionale SSM con manuali, simulazioni commentate e lezioni online.