Immunosoppressori: classi, tossicità e quiz SSM
27 Settembre 2026 · Mario Lomele
Gli immunosoppressori sono farmaci che riducono la risposta immunitaria e vengono usati per prevenire il rigetto nei trapianti d’organo e per controllare le malattie autoimmuni e infiammatorie croniche. Per il Concorso SSM sono un argomento ad alto rendimento perché ogni classe ha un meccanismo preciso, una tossicità caratteristica e interazioni farmacologiche che si prestano a domande secche. In questo articolo li organizziamo in quattro famiglie principali, cioè inibitori della calcineurina, antimetaboliti, inibitori di mTOR e corticosteroidi, con un cenno ai farmaci biologici, e per ciascuna vediamo meccanismo, indicazioni, effetti avversi, controindicazioni, interazioni e monitoraggio, senza dosaggi.
Che cosa sono gli immunosoppressori e dove agiscono
Per capire gli immunosoppressori conviene seguire il percorso di attivazione del linfocita T, che è il bersaglio principale della maggior parte di questi farmaci. Il primo segnale arriva quando il recettore del linfocita riconosce l’antigene presentato; il secondo segnale è la costimolazione; il terzo è lo stimolo delle citochine, in particolare dell’interleuchina 2, che spinge la cellula a entrare nel ciclo cellulare e a proliferare. Gli inibitori della calcineurina bloccano la trascrizione dell’interleuchina 2, gli inibitori di mTOR bloccano la risposta della cellula all’interleuchina 2, gli antimetaboliti impediscono la sintesi di DNA necessaria alla proliferazione, i corticosteroidi spengono in modo ampio la trascrizione di numerose citochine infiammatorie.
Da questa logica discende la pratica clinica: nei trapianti si usano combinazioni di farmaci che agiscono su punti diversi, per ottenere un effetto sinergico riducendo la dose e quindi la tossicità di ciascuno. Uno schema di mantenimento classico nel trapianto di rene associa un inibitore della calcineurina, un antimetabolita e uno steroide, preceduti da una terapia di induzione con anticorpi. Nelle malattie autoimmuni, invece, si tende a usare uno steroide per ottenere rapidamente il controllo e un farmaco “risparmiatore di steroide” per il mantenimento.
Inibitori della calcineurina: ciclosporina e tacrolimus
La ciclosporina si lega alla ciclofilina, il tacrolimus alla proteina FKBP12; in entrambi i casi il complesso inibisce la calcineurina, una fosfatasi che normalmente defosforila il fattore di trascrizione NFAT permettendogli di entrare nel nucleo e attivare il gene dell’interleuchina 2. Senza NFAT nucleare il linfocita non produce interleuchina 2 e non si espande. Sono il cardine della prevenzione del rigetto nel trapianto di rene, fegato, cuore e polmone; la ciclosporina è usata anche in alcune forme gravi di psoriasi, dermatite atopica e colite ulcerosa refrattaria, il tacrolimus anche per via topica in dermatologia.
La tossicità più importante è la nefrotossicità, sia acuta, per vasocostrizione dell’arteriola afferente, sia cronica, con fibrosi interstiziale a strie e ialinosi arteriolare: un paradosso da ricordare, perché questi farmaci possono danneggiare proprio il rene trapiantato che devono proteggere. Si associano ipertensione arteriosa, iperkaliemia, ipomagnesiemia, iperuricemia con possibile gotta, neurotossicità (tremore, cefalea, fino alla sindrome da encefalopatia posteriore reversibile) e diabete di nuova insorgenza dopo il trapianto, più frequente con il tacrolimus. La ciclosporina dà in modo più tipico iperplasia gengivale, irsutismo e dislipidemia. Entrambe possono causare microangiopatia trombotica.
Antimetaboliti: azatioprina, micofenolato e affini
L’azatioprina è un profarmaco che viene convertito in 6-mercaptopurina e poi in nucleotidi tioguaninici, i quali si incorporano nel DNA e inibiscono la sintesi delle purine, bloccando la proliferazione dei linfociti. Si usa nei trapianti, nelle malattie infiammatorie croniche intestinali come il morbo di Crohn, nelle epatiti autoimmuni, nelle vasculiti e in varie malattie reumatologiche. L’enzima tiopurina metiltransferasi (TPMT) inattiva parte della 6-mercaptopurina: nei soggetti con attività enzimatica ridotta per varianti genetiche il rischio di mielotossicità grave è elevato, per cui dosare l’attività o il genotipo prima di iniziare è raccomandato.
Un’altra via di inattivazione passa per la xantina ossidasi. Da qui nasce una delle interazioni più famose della farmacologia: l’allopurinolo, inibendo la xantina ossidasi, aumenta molto i livelli di 6-mercaptopurina e può causare pancitopenia grave se la dose di azatioprina non viene drasticamente ridotta o se non si sceglie un’alternativa. Tra gli effetti avversi dell’azatioprina si ricordano inoltre leucopenia, epatotossicità, pancreatite, aumento del rischio di tumori cutanei non melanoma e di linfomi.
Il micofenolato (come mofetile o come sale sodico) inibisce in modo reversibile l’inosina monofosfato deidrogenasi, enzima chiave della sintesi de novo delle guanine. I linfociti dipendono in modo quasi esclusivo da questa via, a differenza delle altre cellule che possono usare anche la via di recupero: per questo l’effetto è relativamente selettivo. È molto usato nei trapianti e nella nefrite del lupus eritematoso sistemico. Gli effetti avversi tipici sono gastrointestinali (diarrea, nausea), leucopenia e anemia; è teratogeno, per cui richiede contraccezione efficace. Alla famiglia degli antimetaboliti appartengono anche la leflunomide, che inibisce la sintesi delle pirimidine, e la ciclofosfamide, che però è un agente alchilante e viene riservata a forme gravi di vasculite o nefrite.
Inibitori di mTOR: sirolimus ed everolimus
Il sirolimus (rapamicina) e l’everolimus si legano anch’essi alla proteina FKBP12, ma il complesso non inibisce la calcineurina: blocca la chinasi mTOR, che trasmette il segnale proliferativo a valle del recettore dell’interleuchina 2. Il linfocita attivato produce interleuchina 2, ma non riesce a progredire dalla fase G1 alla fase S del ciclo cellulare. Questo effetto antiproliferativo spiega gli altri usi: gli stent coronarici medicati rilasciano derivati di questi farmaci per ridurre la restenosi, e l’everolimus è impiegato in alcuni tumori, come il carcinoma renale avanzato, e nella sclerosi tuberosa.
Il vantaggio principale rispetto agli inibitori della calcineurina è la minore nefrotossicità diretta, per cui gli inibitori di mTOR vengono usati in schemi che risparmiano la calcineurina. Hanno però un profilo di tossicità proprio: dislipidemia spesso marcata, citopenie, ritardata guarigione delle ferite e deiscenze (motivo per cui si evitano nell’immediato post-operatorio), linfoceli, edemi, ulcere orali aftoidi, proteinuria e polmonite interstiziale non infettiva. Usati insieme alla ciclosporina ne potenziano la nefrotossicità.
Corticosteroidi e farmaci biologici
I corticosteroidi agiscono legandosi al recettore citoplasmatico dei glucocorticoidi, che nel nucleo riduce la trascrizione di numerose citochine (interleuchina 1, interleuchina 2, TNF alfa) e inibisce fattori come NF-kB, determinando anche una ridistribuzione dei linfociti con linfopenia. Sono usati nella terapia di induzione, nel mantenimento e soprattutto nel trattamento del rigetto acuto cellulare, oltre che in quasi tutte le malattie autoimmuni. Gli effetti avversi a lungo termine sono noti: iperglicemia, ipertensione, osteoporosi, miopatia, cataratta, glaucoma, disturbi psichici, insufficienza surrenalica alla sospensione brusca. Per un quadro completo rimandiamo alla scheda sui corticosteroidi.
I farmaci biologici sono anticorpi o proteine di fusione con bersaglio selettivo. Nei trapianti si usano le globuline antitimocitarie, che deplezionano i linfociti T, il basiliximab, anticorpo contro la catena alfa del recettore dell’interleuchina 2, e il belatacept, che blocca la costimolazione. Nelle malattie autoimmuni gli anti-TNF, gli anti-interleuchina e il rituximab (anti-CD20) hanno cambiato la storia naturale di patologie come l’artrite reumatoide, la psoriasi e le malattie infiammatorie intestinali.
Effetti avversi comuni, controindicazioni e interazioni
Qualsiasi immunosoppressore, indipendentemente dal meccanismo, espone a due rischi di fondo: le infezioni e i tumori. Le infezioni seguono una cronologia tipica nel trapianto: nel primo mese prevalgono le infezioni batteriche nosocomiali, tra il secondo e il sesto mese le opportunistiche (citomegalovirus, Pneumocystis jirovecii, riattivazioni virali, funghi), successivamente le infezioni comunitarie. Per questo si attuano profilassi specifiche, per esempio con cotrimossazolo contro Pneumocystis e con antivirali contro il citomegalovirus nei pazienti a rischio. Sul fronte oncologico aumentano soprattutto i tumori cutanei non melanoma e le malattie linfoproliferative post-trapianto, spesso legate al virus di Epstein-Barr.
Prima di avviare un immunosoppressore si esegue uno screening: infezione tubercolare latente (particolarmente importante con gli anti-TNF), epatite B, epatite C, HIV, stato vaccinale. I vaccini vivi attenuati sono controindicati durante l’immunosoppressione significativa e, quando necessari, vanno somministrati prima; per il ripasso generale è utile la scheda sui vaccini. Le infezioni attive non controllate sono una controindicazione ad avviare o intensificare la terapia.
Le interazioni più interrogate riguardano inibitori della calcineurina e inibitori di mTOR, metabolizzati dal citocromo CYP3A4 e trasportati dalla glicoproteina P. Gli inibitori enzimatici ne aumentano i livelli con rischio di tossicità: antifungini azolici, macrolidi come claritromicina ed eritromicina, verapamil, diltiazem, alcuni antiretrovirali e il succo di pompelmo. Gli induttori ne riducono i livelli con rischio di rigetto: rifampicina, carbamazepina, fenitoina, fenobarbital e iperico. Si aggiungono le interazioni farmacodinamiche: altri farmaci nefrotossici (aminoglicosidi, FANS, amfotericina) sommati agli inibitori della calcineurina, diuretici risparmiatori di potassio e ACE-inibitori che peggiorano l’iperkaliemia, allopurinolo con azatioprina.
Monitoraggio della terapia immunosoppressiva
Inibitori della calcineurina e inibitori di mTOR hanno un indice terapeutico stretto e grande variabilità individuale, per cui si esegue il monitoraggio terapeutico dei livelli ematici, di solito sul valore di valle prima della dose successiva. A questo si affiancano creatinina, potassio, magnesio, acido urico, glicemia, profilo lipidico e pressione arteriosa. Con azatioprina e micofenolato si controllano emocromo e funzionalità epatica, con maggiore frequenza nelle prime settimane. Nei pazienti in steroidoterapia prolungata si valutano glicemia, pressione, densità minerale ossea e si considera la protezione dell’osso. In tutti i casi è essenziale la sorveglianza dermatologica periodica e l’educazione del paziente a riconoscere precocemente febbre e segni di infezione.
Come cadono gli immunosoppressori al concorso: errori tipici
Le domande sugli immunosoppressori al concorso sono spesso di associazione: quale farmaco causa iperplasia gengivale e irsutismo (ciclosporina), quale inibisce l’inosina monofosfato deidrogenasi (micofenolato), quale ha come bersaglio mTOR (sirolimus), quale interazione rende pericoloso l’allopurinolo (azatioprina). Non mancano i casi clinici: un trapiantato renale con aumento della creatinina dopo l’introduzione di claritromicina, in cui la risposta è la tossicità da inibitore della calcineurina per inibizione del CYP3A4, oppure un paziente con livelli bassi e rigetto dopo l’inizio della rifampicina.
Gli errori tipici sono ben identificabili. Si attribuisce al sirolimus l’inibizione della calcineurina solo perché lega FKBP12 come il tacrolimus. Si dimentica che gli inibitori della calcineurina causano iperkaliemia e ipomagnesiemia, non il contrario. Si considera la nefrotossicità come effetto degli inibitori di mTOR, che invece sono scelti proprio per risparmiare il rene, pur potendo dare proteinuria. Si trascura lo screening della tubercolosi latente prima degli anti-TNF. Si propone un vaccino vivo a un paziente in terapia immunosoppressiva. Allenarsi su questi dettagli con le simulazioni commentate della Piattaforma Accademia aiuta a riconoscerli al primo colpo nel giorno del concorso.
In sintesi
Gli immunosoppressori si studiano seguendo l’attivazione del linfocita T. Gli inibitori della calcineurina (ciclosporina e tacrolimus) bloccano la produzione di interleuchina 2 e sono gravati da nefrotossicità, ipertensione, iperkaliemia, ipomagnesiemia, neurotossicità e diabete; la ciclosporina dà anche iperplasia gengivale e irsutismo. Gli antimetaboliti bloccano la sintesi di DNA: l’azatioprina è mielotossica, soprattutto con deficit di TPMT o con allopurinolo, il micofenolato dà disturbi gastrointestinali ed è teratogeno. Gli inibitori di mTOR bloccano la risposta all’interleuchina 2, risparmiano il rene ma causano dislipidemia e ritardata guarigione delle ferite. I corticosteroidi hanno azione ampia e tossicità metabolica e ossea. Tutti espongono a infezioni e tumori; il monitoraggio comprende livelli ematici, funzione renale, elettroliti, emocromo, glicemia e lipidi, e le interazioni con CYP3A4 sono tra le domande più frequenti.
Articolo a cura della redazione di Test Ammissione, che dal 2016 prepara medici al Concorso Nazionale SSM con manuali, simulazioni commentate e lezioni online.