Bisfosfonati: farmacologia per il Concorso SSM
24 Settembre 2026 · Mario Lomele
I bisfosfonati sono i farmaci più usati nella terapia delle malattie metaboliche dell’osso e compaiono con regolarità nelle domande del Concorso SSM. Le domande non si fermano all’osteoporosi: chiedono come vanno assunti per bocca, perché causano esofagite, cosa sono l’osteonecrosi della mandibola e le fratture femorali atipiche, quando sono controindicati e che ruolo hanno nell’ipercalcemia neoplastica. In questa scheda ripercorriamo la classe dal meccanismo agli errori tipici ai quiz.
Che cosa sono i bisfosfonati
Si tratta di analoghi sintetici del pirofosfato inorganico, in cui il ponte fosforo-ossigeno-fosforo è sostituito da un legame fosforo-carbonio-fosforo resistente all’idrolisi enzimatica. Questa struttura conferisce un’altissima affinità per i cristalli di idrossiapatite: una volta in circolo, i bisfosfonati si depositano sulla superficie ossea, soprattutto dove il rimodellamento è attivo, e possono restarvi per anni. La parte di farmaco che non si lega all’osso viene eliminata immodificata per via renale, senza metabolismo epatico.
La classe comprende molecole di prima generazione non azotate, come etidronato e clodronato, e molecole azotate più potenti, come alendronato, risedronato, ibandronato, pamidronato e acido zoledronico. L’alendronato e il risedronato si usano per via orale, con somministrazione giornaliera o settimanale; l’ibandronato è disponibile per via orale mensile o endovenosa; l’acido zoledronico si somministra per infusione endovenosa, una volta all’anno nell’osteoporosi e con cadenza più ravvicinata in oncologia.
Meccanismo d’azione
Durante il riassorbimento osseo gli osteoclasti acidificano la superficie e liberano il farmaco legato all’idrossiapatite, che viene quindi internalizzato proprio dalle cellule che si vuole colpire. I bisfosfonati non azotati vengono incorporati in analoghi non idrolizzabili dell’ATP, tossici per l’osteoclasta, che ne inducono l’apoptosi. I bisfosfonati azotati inibiscono invece la farnesil pirofosfato sintasi, un enzima della via del mevalonato, impedendo la prenilazione di piccole GTPasi indispensabili per l’organizzazione del citoscheletro e per la formazione dell’orletto a spazzola. L’osteoclasta perde la capacità di riassorbire e va incontro ad apoptosi.
Il risultato è una riduzione del turnover osseo, un aumento della densità minerale, soprattutto nelle sedi a prevalenza trabecolare, e una riduzione del rischio di frattura. Poiché il farmaco si accumula nell’osso e l’effetto persiste a lungo dopo la sospensione, è possibile programmare periodi di interruzione della terapia dopo alcuni anni nei pazienti a rischio non elevato, la cosiddetta drug holiday.
Indicazioni cliniche dei bisfosfonati
L’indicazione principale è l’osteoporosi postmenopausale, maschile e indotta da glucocorticoidi. Alendronato, risedronato e acido zoledronico riducono il rischio di fratture vertebrali e, per queste molecole, anche di fratture non vertebrali e dell’anca. La decisione di trattare si basa sul rischio globale di frattura, che tiene conto della densitometria ossea, delle fratture da fragilità già avvenute, dell’età e di altri fattori di rischio. Dopo una frattura di femore da fragilità l’acido zoledronico endovenoso è una scelta utile quando l’aderenza alla terapia orale è incerta.
Nella malattia di Paget dell’osso, caratterizzata da un rimodellamento accelerato e disorganizzato, i bisfosfonati sono la terapia di scelta e l’acido zoledronico ottiene remissioni prolungate. In oncologia sono impiegati nell’ipercalcemia neoplastica, dopo un’adeguata reidratazione, perché inibiscono il riassorbimento osseo che ne è il motore; l’effetto non è immediato e richiede alcuni giorni. Nelle metastasi ossee e nel mieloma multiplo riducono gli eventi scheletrici, come fratture patologiche, compressioni midollari e necessità di radioterapia. Altre indicazioni riguardano l’osteogenesi imperfetta in età pediatrica, in centri specializzati.
Effetti avversi
Per via orale l’effetto collaterale più comune è l’irritazione del tratto digestivo superiore: esofagite, ulcere esofagee, dispepsia e dolore retrosternale. Per ridurla il farmaco va assunto a digiuno al mattino con un bicchiere pieno di acqua naturale, restando in posizione eretta per almeno mezz’ora e senza assumere cibo, altre bevande o farmaci nello stesso intervallo. Queste regole servono anche all’assorbimento, che è molto basso e viene annullato da calcio, ferro, caffè, latte e antiacidi. Per via endovenosa, soprattutto alla prima infusione di acido zoledronico, è frequente una reazione di fase acuta simil-influenzale, con febbre, mialgie e artralgie, che dura pochi giorni e tende a non ripresentarsi.
Due effetti avversi rari ma molto interrogati sono l’osteonecrosi dei mascellari e le fratture femorali atipiche. L’osteonecrosi si manifesta con osso esposto nel cavo orale che non guarisce, spesso dopo un’estrazione dentaria, ed è molto più frequente con le dosi elevate usate in oncologia che con quelle dell’osteoporosi; la prevenzione si basa su una valutazione odontoiatrica prima dell’inizio della terapia e su una buona igiene orale. Le fratture atipiche del femore sono fratture sottotrocanteriche o diafisarie trasversali, da trauma minimo, spesso precedute da dolore alla coscia o all’inguine e talvolta bilaterali, legate a un’eccessiva soppressione del rimodellamento dopo anni di terapia. Altri effetti sono l’ipocalcemia, soprattutto se preesiste un deficit di vitamina D, la tossicità renale con le formulazioni endovenose, l’infiammazione oculare come uveite e sclerite, e dolori muscoloscheletrici.
Controindicazioni e precauzioni
Le formulazioni orali sono controindicate nelle anomalie esofagee che ritardano lo svuotamento, come stenosi o acalasia, e nei pazienti incapaci di stare in posizione eretta per il tempo richiesto. Tutti i bisfosfonati sono controindicati nell’ipocalcemia non corretta: prima di iniziare vanno corretti i livelli di calcio e di vitamina D, altrimenti l’inibizione del riassorbimento può provocare un’ipocalcemia sintomatica. Nell’insufficienza renale severa se ne sconsiglia l’uso e, per le forme endovenose, bisogna rispettare la velocità di infusione e valutare la funzione renale prima di ogni somministrazione.
Sono controindicati in gravidanza e in allattamento, e vanno usati con prudenza nelle donne in età fertile per la lunga persistenza nell’osso. È importante anche escludere un’osteomalacia prima di iniziare, perché in quel caso il problema è la mineralizzazione e non il riassorbimento, e la terapia corretta è la vitamina D.
Interazioni farmacologiche
L’interazione più pratica riguarda l’assorbimento orale: calcio, magnesio, ferro, alluminio, antiacidi, latte e caffè formano complessi con il farmaco e ne annullano l’assorbimento, per cui vanno assunti a distanza. Gli aminoglicosidi e i diuretici dell’ansa possono sommare il loro effetto ipocalcemizzante a quello dei bisfosfonati endovenosi. I farmaci nefrotossici, compresi i FANS, aumentano il rischio renale delle formulazioni endovenose. I FANS possono inoltre sommare la tossicità gastrointestinale a quella delle forme orali.
Come cadono i bisfosfonati al concorso
Nel Concorso SSM le domande tipiche riguardano le modalità di assunzione dell’alendronato, con la risposta che richiede digiuno, acqua naturale e posizione eretta; il caso della paziente in terapia da anni che riferisce dolore alla coscia, da interpretare come prodromo di frattura femorale atipica; il paziente oncologico con osso esposto in bocca dopo un’estrazione; l’ipercalcemia neoplastica, in cui la prima mossa è l’idratazione e i bisfosfonati vengono subito dopo. Compare anche la domanda di meccanismo sull’inibizione della farnesil pirofosfato sintasi.
Le domande ufficiali delle prove degli anni precedenti sono il miglior banco di prova per questi scenari. Per un ripasso ragionato si possono usare le simulazioni commentate della Piattaforma Accademia, che spiegano ogni opzione e collegano la farmacologia al caso clinico.
Errori tipici ai quiz
Il primo errore è pensare che i bisfosfonati stimolino la formazione di osso: sono antiriassorbitivi, mentre la teriparatide è anabolizzante. Il secondo è dimenticare di correggere calcio e vitamina D prima di iniziare. Il terzo è indicare i bisfosfonati come primo passo nell’ipercalcemia grave, trascurando l’idratazione con soluzione fisiologica. Il quarto è attribuire l’osteonecrosi della mandibola con la stessa frequenza all’uso osteoporotico e a quello oncologico, quando il rischio è molto più alto con le dosi oncologiche. Infine, molti candidati confondono le fratture atipiche del femore con le fratture da fragilità del collo femorale, che invece i bisfosfonati prevengono.
In sintesi
I bisfosfonati sono analoghi del pirofosfato che si legano all’idrossiapatite e inibiscono gli osteoclasti, nel caso delle molecole azotate attraverso il blocco della farnesil pirofosfato sintasi. Si usano nell’osteoporosi, nella malattia di Paget, nell’ipercalcemia neoplastica, nelle metastasi ossee e nel mieloma. Per bocca vanno assunti a digiuno, con acqua naturale e in posizione eretta per limitare l’esofagite; per via endovenosa possono dare una reazione di fase acuta e tossicità renale. Osteonecrosi dei mascellari, fratture femorali atipiche e ipocalcemia sono gli effetti avversi da conoscere, mentre ipocalcemia non corretta, insufficienza renale severa e anomalie esofagee sono le principali controindicazioni.
Articolo a cura della redazione di Test Ammissione, che dal 2016 prepara medici al Concorso Nazionale SSM con manuali, simulazioni commentate e lezioni online.