Antivirali: meccanismi, tossicità e quiz SSM
24 Settembre 2026 · Mario Lomele
Gli antivirali sono una delle famiglie di farmaci più interrogate al Concorso SSM, perché obbligano a ragionare su tre livelli contemporaneamente: il bersaglio molecolare nel ciclo replicativo del virus, lo spettro d’azione e la tossicità d’organo, che cambia molto da una classe all’altra. Chi li studia per elenchi di nomi tende a confonderli; chi li studia partendo dal meccanismo riesce invece a ricostruire in pochi secondi effetti avversi, interazioni e controindicazioni. In questa guida li riorganizziamo proprio così, dal meccanismo alla clinica, con uno sguardo costante agli errori che si ripetono nei quiz.
Che cos’è un farmaco antivirale e perché è diverso da un antibiotico
Un virus non ha un metabolismo proprio: si replica usando le strutture della cellula ospite. Per questo gli antivirali devono colpire passaggi specifici del ciclo virale che non abbiano un corrispettivo identico nella cellula umana, altrimenti la tossicità diventerebbe inaccettabile. I bersagli principali sono l’ingresso nella cellula (attacco e fusione), la scapsidazione, la sintesi degli acidi nucleici tramite polimerasi virali o trascrittasi inversa, l’integrazione nel genoma dell’ospite, la maturazione delle proteine tramite proteasi e infine il rilascio dei nuovi virioni.
La maggior parte di questi farmaci è virostatica: blocca la replicazione ma non elimina il virus latente. Ecco perché l’herpes simplex recidiva dopo la terapia, perché l’infezione da HIV richiede un trattamento continuativo e perché l’epatite B cronica, pur ben controllata, raramente si considera eradicata. Fa eccezione l’epatite C, per la quale i moderni antivirali ad azione diretta ottengono una risposta virologica sostenuta che equivale in pratica alla guarigione.
Anti-herpetici: aciclovir, valaciclovir, ganciclovir e foscarnet
L’aciclovir è un analogo nucleosidico della guanosina. Il suo punto di forza è la selettività: per diventare attivo deve essere fosforilato prima dalla timidina chinasi virale, presente solo nelle cellule infettate da herpes simplex e varicella-zoster, e poi dalle chinasi cellulari. La forma trifosfato inibisce la DNA polimerasi virale e, incorporata nella catena nascente, ne causa la terminazione. Il valaciclovir è il suo profarmaco con migliore biodisponibilità orale, mentre il famciclovir è il profarmaco del penciclovir. Le indicazioni tipiche sono l’herpes labiale e genitale, l’herpes zoster, la varicella dell’adulto o complicata, l’encefalite erpetica (dove l’aciclovir endovenoso va iniziato già sul sospetto clinico) e le forme oculari come la cheratite dendritica.
La tossicità principale dell’aciclovir endovenoso è renale: il farmaco può precipitare nei tubuli sotto forma di cristalli, soprattutto se il paziente è disidratato o se l’infusione è rapida. Per questo si garantisce un’adeguata idratazione e si adegua la dose alla funzione renale. Possibile anche una neurotossicità (confusione, tremori, allucinazioni), più frequente negli anziani e negli insufficienti renali. La resistenza nasce soprattutto da mutazioni della timidina chinasi virale e si osserva in pazienti immunodepressi trattati a lungo.
Il ganciclovir e il suo profarmaco orale valganciclovir sono i farmaci di riferimento per il citomegalovirus. Vengono fosforilati da una chinasi virale codificata dal gene UL97 e hanno come effetto avverso cardine la mielotossicità, con neutropenia, anemia e piastrinopenia: si monitora quindi l’emocromo, con particolare attenzione nei trapiantati che assumono altri farmaci mielosoppressivi. Quando il CMV è resistente si passa al foscarnet, un analogo del pirofosfato che inibisce direttamente la DNA polimerasi senza bisogno di attivazione da parte delle chinasi virali. Il foscarnet è nefrotossico e chelante: provoca alterazioni di calcio, magnesio, fosfato e potassio, e l’ipocalcemia ionizzata può causare parestesie, aritmie e convulsioni. Il cidofovir, infine, è anch’esso molto nefrotossico e si somministra con idratazione e probenecid.
Antivirali per l’influenza e per il COVID-19
Gli inibitori della neuraminidasi, oseltamivir per via orale e zanamivir per via inalatoria, impediscono il distacco dei nuovi virioni dalla superficie cellulare e ne limitano la diffusione. Sono attivi sia sull’influenza A sia sulla B e danno il massimo beneficio se iniziati precocemente, idealmente entro le prime 48 ore dai sintomi, oppure nei pazienti ospedalizzati o ad alto rischio a prescindere dal tempo trascorso. Lo zanamivir può scatenare broncospasmo e va evitato in chi soffre di asma o BPCO. Il baloxavir agisce invece sull’endonucleasi virale cap-dipendente. Gli adamantani (amantadina e rimantadina), che bloccano la proteina M2, hanno oggi un ruolo marginale per la diffusione delle resistenze e perché non agiscono sull’influenza B. Il quadro clinico dell’influenza e le sue complicanze sono utili da ripassare insieme a questi farmaci.
Per il COVID-19 i quiz si concentrano soprattutto su nirmatrelvir potenziato con ritonavir, un inibitore della proteasi principale del virus: il ritonavir serve da booster farmacocinetico perché inibisce il CYP3A4, e questo espone a interazioni pericolose con statine, antiaritmici, immunosoppressori e anticoagulanti. Il remdesivir è un analogo nucleotidico che inibisce la RNA polimerasi RNA-dipendente e si usa per via endovenosa.
Antivirali contro l’HIV: le classi e le loro tossicità
La terapia antiretrovirale combina farmaci di classi diverse per ridurre il rischio di resistenza. Il ripasso dell’infezione da HIV aiuta a collocare ogni classe nel ciclo replicativo.
Gli inibitori nucleosidici e nucleotidici della trascrittasi inversa (NRTI) sono la spina dorsale di molti regimi. Il tenofovir disoproxil può causare tubulopatia prossimale con quadro simil-Fanconi e riduzione della densità minerale ossea, meno marcate con la formulazione tenofovir alafenamide. L’abacavir può provocare una reazione di ipersensibilità grave, potenzialmente fatale alla riesposizione, strettamente associata all’allele HLA-B*57:01, che va ricercato prima di prescriverlo. La zidovudina causa mielotossicità con anemia macrocitica. Gli NRTI di vecchia generazione sono noti per la tossicità mitocondriale: acidosi lattica, steatosi epatica, pancreatite e neuropatia periferica.
Gli inibitori non nucleosidici (NNRTI) si legano a una tasca allosterica dell’enzima. L’efavirenz è associato a sintomi neuropsichiatrici come insonnia, sogni vividi e vertigini; la nevirapina a epatotossicità e rash cutanei gravi. Gli inibitori della proteasi, spesso potenziati con ritonavir o cobicistat, sono gravati da dislipidemia, insulino-resistenza, lipodistrofia e soprattutto da interazioni tramite il CYP3A4; l’atazanavir dà iperbilirubinemia indiretta, benigna ma frequente. Gli inibitori dell’integrasi (dolutegravir, bictegravir, raltegravir) sono oggi centrali nei regimi di prima linea: ben tollerati, possono favorire l’aumento ponderale, e il loro assorbimento si riduce se assunti insieme ad antiacidi o integratori con cationi polivalenti. Il dolutegravir aumenta la creatinina sierica inibendone la secrezione tubulare, senza un vero danno renale. Chiudono il quadro il maraviroc, antagonista del corecettore CCR5 che richiede un test di tropismo, e l’enfuvirtide, inibitore della fusione mediata da gp41.
Farmaci per le epatiti B e C
Nell’epatite B cronica si usano analoghi nucleos(t)idici ad alta barriera genetica come entecavir e tenofovir, che sopprimono la replicazione virale riducendo il rischio di cirrosi e di carcinoma epatocellulare. La lamivudina, per l’elevato tasso di resistenze, ha un ruolo limitato. Un concetto chiave è il rischio di riacutizzazione (flare) alla sospensione della terapia, che impone un monitoraggio clinico e laboratoristico stretto. L’interferone peghilato è un’alternativa a durata definita, ma con effetti avversi importanti: sindrome simil-influenzale, depressione, citopenie e disfunzioni tiroidee.
Nell’epatite C i farmaci ad azione diretta si riconoscono dal suffisso: inibitori della proteasi NS3/4A (-previr), inibitori di NS5A (-asvir) e inibitori della polimerasi NS5B (-buvir, come il sofosbuvir). Le combinazioni pangenotipiche hanno reso la terapia breve e molto efficace. Due trappole sono classiche: la possibile riattivazione dell’epatite B nei coinfetti, per cui si esegue lo screening HBV prima di iniziare, e la bradicardia grave quando il sofosbuvir viene associato all’amiodarone. La ribavirina, usata in casi selezionati, causa anemia emolitica ed è teratogena.
Interazioni, controindicazioni e monitoraggio
La regola pratica è semplice: bisogna chiedersi se il farmaco è eliminato per via renale, se interferisce con il midollo e se agisce sui citocromi. Aciclovir, ganciclovir, foscarnet, cidofovir e tenofovir richiedono di valutare creatinina e filtrato glomerulare prima e durante il trattamento, con aggiustamento della dose. Ganciclovir, valganciclovir e zidovudina impongono controlli dell’emocromo; il foscarnet richiede il dosaggio frequente degli elettroliti. Per l’HIV si seguono nel tempo la carica virale e i linfociti CD4, oltre a funzionalità renale, epatica e profilo lipidico.
Sul fronte delle interazioni il protagonista è il potenziamento farmacocinetico con ritonavir o cobicistat: l’associazione con simvastatina o lovastatina è da evitare per il rischio di rabdomiolisi, e servono cautele con benzodiazepine metabolizzate dal CYP3A4, antiaritmici e immunosoppressori. All’opposto, induttori come la rifampicina possono ridurre drasticamente le concentrazioni di molti antiretrovirali, un dato importante nei pazienti coinfetti con tubercolosi. In gravidanza la scelta degli antivirali va sempre ponderata: la ribavirina è controindicata, mentre la terapia antiretrovirale va proseguita perché riduce la trasmissione verticale.
Come cadono gli antivirali al concorso: errori tipici
Le domande sugli antivirali raramente chiedono la definizione pura; più spesso presentano un caso clinico in cui la risposta corretta dipende da una tossicità o da un’interazione. Il primo errore tipico è attribuire la nefrotossicità da aciclovir a un meccanismo immunologico, quando il problema è la precipitazione di cristalli, prevenibile con l’idratazione. Il secondo è confondere ganciclovir e foscarnet: il primo è mielotossico, il secondo è nefrotossico e causa squilibri elettrolitici, ed è quello che si usa quando il CMV ha mutazioni di UL97.
Altri errori frequenti riguardano il test HLA-B*57:01 prima dell’abacavir (distinto dall’HLA-B*58:01 dell’allopurinolo), lo zanamivir nel paziente asmatico, l’aumento isolato della creatinina con dolutegravir interpretato come insufficienza renale e l’associazione sofosbuvir-amiodarone. Infine, nei quiz sull’epatite B si cerca spesso di far dimenticare il rischio di flare alla sospensione. Per allenarsi su casi di questo tipo sono molto utili le simulazioni commentate disponibili sulla Piattaforma Accademia, dove ogni risposta errata viene spiegata alla luce del meccanismo. È anche utile confrontare la logica di questi farmaci con quella delle classi di antibiotici, perché molte domande mettono insieme le due famiglie.
In sintesi
Gli antivirali si studiano meglio partendo dal bersaglio: polimerasi e trascrittasi inversa per analoghi nucleosidici, neuraminidasi per gli anti-influenzali, proteasi e integrasi per gli antiretrovirali, proteine non strutturali per l’epatite C. Da ogni meccanismo discendono tossicità caratteristiche: rene per aciclovir, foscarnet, cidofovir e tenofovir; midollo per ganciclovir e zidovudina; ipersensibilità genetica per l’abacavir; interazioni via CYP3A4 per i farmaci potenziati. Tenere a mente questi collegamenti permette di rispondere correttamente anche alle domande costruite su casi clinici complessi.
Articolo a cura della redazione di Test Ammissione, che dal 2016 prepara medici al Concorso Nazionale SSM con manuali, simulazioni commentate e lezioni online.