Oppioidi: meccanismo, effetti avversi e concorso SSM
23 Settembre 2026 · Mario Lomele
Gli oppioidi sono i più potenti analgesici disponibili e, insieme, una delle classi farmacologiche più delicate da maneggiare, per la depressione respiratoria, la tolleranza e il potenziale di dipendenza. Al Concorso Nazionale SSM compaiono in modo trasversale: nella farmacologia generale, come modello di farmaci agonisti, agonisti parziali e antagonisti sullo stesso recettore; nell’anestesia e nella terapia del dolore; nella medicina d’urgenza, con la sindrome da overdose e il suo antidoto; nella psichiatria e nella tossicologia, con la dipendenza e l’astinenza; nella medicina palliativa, con la scala analgesica dell’OMS. In questo articolo ripercorriamo la classe con l’impostazione del manuale, senza dosaggi, concentrandoci sui concetti che il candidato deve saper riprodurre con sicurezza.
Che cosa sono gli oppioidi
Gli oppioidi sono tutte le sostanze, naturali, semisintetiche o sintetiche, che agiscono sui recettori per gli oppioidi; il termine “oppiacei” è più ristretto e indica gli alcaloidi naturali estratti dal Papaver somniferum, cioè morfina, codeina e tebaina, e i loro derivati diretti. L’organismo produce i propri oppioidi endogeni, i peptidi derivati da tre precursori: le endorfine dalla pro-opiomelanocortina, le encefaline dalla proencefalina e le dinorfine dalla prodinorfina; a questi si aggiungono le endomorfine e la nocicettina. Gli oppioidi esogeni mimano questi peptidi. La classificazione più utile per il concorso è quella farmacodinamica: agonisti puri, come morfina, fentanil, ossicodone, idromorfone, metadone, meperidina e codeina; agonisti parziali, come la buprenorfina; agonisti-antagonisti misti, come pentazocina, nalbufina e butorfanolo; antagonisti, come naloxone, naltrexone e i derivati periferici come metilnaltrexone e naloxegol. A parte si collocano il tramadolo e il tapentadolo, che uniscono un’attività agonista debole o moderata sul recettore mu all’inibizione della ricaptazione di serotonina e noradrenalina, e la loperamide, un agonista periferico che non attraversa la barriera ematoencefalica e viene usato come antidiarroico. Gli oppioidi sono anche classificati per potenza, in “deboli” (codeina, tramadolo) e “forti” (morfina, ossicodone, fentanil, metadone), una distinzione che corrisponde ai gradini della scala analgesica dell’OMS.
Meccanismo d’azione
Gli oppioidi agiscono su tre recettori principali, tutti accoppiati a proteine G inibitorie: mu, delta e kappa. L’attivazione riduce l’adenilato ciclasi e l’AMP ciclico, apre i canali del potassio con iperpolarizzazione del neurone postsinaptico e chiude i canali del calcio voltaggio-dipendenti presinaptici, riducendo il rilascio di neurotrasmettitori come glutammato, sostanza P e peptide correlato al gene della calcitonina. Il risultato è una inibizione della trasmissione nocicettiva a più livelli: nel corno posteriore del midollo spinale, dove i recettori sono concentrati sulle terminazioni delle fibre afferenti primarie; nel tronco encefalico, dove gli oppioidi attivano le vie discendenti inibitorie della sostanza grigia periacqueduttale e del nucleo del rafe magno, in parte disinibendo neuroni gabaergici; nel talamo e nella corteccia, dove modificano la componente affettiva del dolore, che diventa “presente ma non fastidioso”; e nel sistema limbico, dove la disinibizione dei neuroni dopaminergici dell’area tegmentale ventrale spiega l’euforia e il rinforzo. Il recettore mu media l’analgesia sovraspinale e spinale, la depressione respiratoria, l’euforia, la miosi, la stipsi e la dipendenza fisica; il delta contribuisce all’analgesia spinale; il kappa media analgesia spinale, sedazione, miosi e disforia, ed è il bersaglio degli agonisti-antagonisti. La depressione respiratoria dipende dalla ridotta sensibilità dei centri bulbari all’anidride carbonica, la miosi dalla stimolazione del nucleo di Edinger-Westphal, la stipsi dai recettori mu del plesso mienterico che riducono la peristalsi e aumentano il tono degli sfinteri, il vomito dalla stimolazione della zona chemorecettrice trigger dell’area postrema. La tolleranza, cioè la progressiva riduzione dell’effetto a parità di dose, si sviluppa per analgesia, euforia, sedazione e depressione respiratoria, ma non per miosi e stipsi: un dettaglio che il concorso verifica volentieri.
Molecole principali e differenze
La morfina è il prototipo e il termine di paragone per la potenza: ha un metabolita attivo, la morfina-6-glucuronide, che si accumula nell’insufficienza renale, e libera istamina, con prurito e ipotensione. La codeina è un profarmaco che viene trasformato in morfina dal CYP2D6: nei metabolizzatori lenti è inefficace, negli ultrarapidi può causare intossicazione, motivo per cui è controindicata nel bambino e nella donna che allatta. Il fentanil è un agonista mu molto potente e lipofilo, con inizio rapido e breve durata, usato in anestesia, per via transdermica nel dolore cronico e per via transmucosa nel dolore episodico intenso; il suo metabolismo tramite CYP3A4 è la base di interazioni rilevanti, e la rigidità della parete toracica dopo bolo rapido è un effetto peculiare. L’ossicodone e l’idromorfone sono agonisti forti per via orale. Il metadone ha emivita lunga e variabile, attività antagonista sul recettore NMDA, allunga il QT ed è il farmaco di riferimento nella terapia sostitutiva della dipendenza da eroina. La meperidina, oggi poco usata, ha un metabolita neurotossico, la normeperidina, che si accumula nell’insufficienza renale e provoca convulsioni, e interagisce pericolosamente con gli inibitori delle monoaminossidasi. La buprenorfina è un agonista parziale mu con altissima affinità e lenta dissociazione: ha un effetto tetto sulla depressione respiratoria, viene usata per via sublinguale nella dipendenza e per via transdermica nel dolore, ed è difficile da antagonizzare con il naloxone. Gli agonisti-antagonisti come la pentazocina attivano il recettore kappa e antagonizzano il mu: hanno effetto tetto, causano disforia e possono precipitare l’astinenza in chi assume agonisti puri. Il tramadolo e il tapentadolo hanno azione mista monoaminergica, abbassano la soglia convulsiva e possono provocare sindrome serotoninergica se associati a SSRI o IMAO. Il naloxone è l’antagonista d’urgenza, a breve durata; il naltrexone è l’antagonista orale a lunga durata usato nella prevenzione delle ricadute; metilnaltrexone e naloxegol antagonizzano solo i recettori periferici e trattano la stipsi senza togliere l’analgesia.
Indicazioni cliniche
La prima indicazione è il dolore acuto di grado severo, come il dolore post-operatorio, traumatico e da sindrome coronarica acuta, dove la morfina riduce anche il precarico e l’ansia, pur con cautele legate all’interazione con gli antiaggreganti orali. La seconda è il dolore oncologico e il dolore cronico severo, secondo la scala analgesica dell’OMS, che prevede FANS e paracetamolo al primo gradino, oppioidi deboli al secondo e oppioidi forti al terzo, con l’aggiunta di adiuvanti a ogni livello; nel dolore cronico non oncologico l’uso è più controverso e va limitato ai casi selezionati. La terza è l’anestesia, in cui fentanil, remifentanil e sufentanil garantiscono l’analgesia intraoperatoria. La quarta è l’edema polmonare acuto cardiogeno, dove la morfina è stata a lungo usata per l’effetto venodilatatore e sedativo, oggi con indicazione più cauta. La quinta è la dispnea refrattaria nelle cure palliative. Seguono la tosse, con codeina e destrometorfano, la diarrea, con loperamide, e la terapia sostitutiva della dipendenza da oppioidi con metadone e buprenorfina. La gestione del dolore nelle patologie internistiche, dalla pancreatite acuta alla colica renale, ricorre agli oppioidi quando i FANS non bastano o sono controindicati. Nel paziente con insufficienza renale cronica si preferiscono fentanil, buprenorfina o idromorfone rispetto a morfina e codeina, per l’accumulo dei metaboliti attivi.
Controindicazioni ed effetti avversi
Le controindicazioni assolute sono l’insufficienza respiratoria acuta non assistita, l’ileo paralitico e la sospetta occlusione intestinale, il trauma cranico con ipertensione endocranica, perché la depressione respiratoria aumenta l’anidride carbonica e la pressione intracranica e la miosi interferisce con la valutazione neurologica, e l’uso di IMAO nelle due settimane precedenti per la meperidina e il tramadolo. Le controindicazioni relative comprendono la BPCO grave e le apnee del sonno, l’asma in fase acuta, l’insufficienza epatica e renale, l’ipertrofia prostatica per la ritenzione urinaria, la colica biliare per lo spasmo dello sfintere di Oddi, la gravidanza per la sindrome da astinenza neonatale, l’anziano fragile e la storia di abuso. L’effetto avverso più pericoloso è la depressione respiratoria, con riduzione della frequenza e della profondità del respiro fino all’apnea, potenziata da benzodiazepine, alcol e altri depressori centrali. La triade dell’overdose è coma, miosi puntiforme e depressione respiratoria, e va riconosciuta perché il naloxone la inverte rapidamente; nell’intossicazione da meperidina o tramadolo la miosi può mancare. La stipsi è l’effetto avverso più frequente e, come detto, non va incontro a tolleranza, per cui richiede una profilassi con lassativi fin dall’inizio. Nausea e vomito sono comuni all’inizio e tendono ad attenuarsi. Seguono sedazione, confusione e delirium nell’anziano, prurito, ritenzione urinaria, ipotensione, bradicardia, mioclonie, iperalgesia indotta da oppioidi nelle terapie prolungate ad alte dosi, ipogonadismo e immunosoppressione nell’uso cronico, allungamento del QT con metadone, convulsioni con tramadolo e meperidina. La tolleranza e la dipendenza fisica sono fenomeni farmacologici attesi e non vanno confusi con la dipendenza patologica, che è un disturbo comportamentale; la sindrome da astinenza, con ansia, sbadigli, lacrimazione, rinorrea, midriasi, piloerezione, crampi, diarrea, sudorazione e tachicardia, è sgradevole ma raramente pericolosa per la vita, a differenza dell’astinenza da alcol e da benzodiazepine.
Interazioni, resistenze e monitoraggio
Le interazioni farmacodinamiche più rilevanti sono con le benzodiazepine, l’alcol, i barbiturici, gli antistaminici sedativi e gli antipsicotici, che sommano la depressione respiratoria e la sedazione. Gli IMAO con meperidina e tramadolo, e gli SSRI con tramadolo, tapentadolo, metadone e fentanil, espongono alla sindrome serotoninergica. Le interazioni farmacocinetiche coinvolgono il CYP3A4 per fentanil, ossicodone e metadone, le cui concentrazioni aumentano con inibitori come macrolidi, azoli e ritonavir e diminuiscono con induttori come rifampicina, carbamazepina e fenitoina; il CYP2D6 per codeina e tramadolo, dove inibitori come fluoxetina e paroxetina riducono la conversione al metabolita attivo. Il metadone sommato ad altri farmaci che allungano il QT aumenta il rischio di torsione di punta. La morfina somministrata in fase acuta rallenta l’assorbimento degli antiaggreganti orali. In tema di resistenze non si parla di meccanismi microbiologici ma di tolleranza, che nasce dalla desensibilizzazione e internalizzazione dei recettori e da adattamenti a valle, e che è incompleta e asimmetrica fra le molecole: la rotazione degli oppioidi sfrutta proprio la tolleranza crociata incompleta, e il passaggio a un altro agonista va fatto riducendo la dose equianalgesica calcolata. Il monitoraggio prevede la valutazione regolare del dolore, della sedazione e della frequenza respiratoria, la funzione intestinale, la funzione renale ed epatica nelle terapie croniche, l’ECG con il metadone, la sorveglianza dei segnali di uso improprio e, nella terapia cronica, la rivalutazione periodica dell’indicazione e la riduzione graduale quando il farmaco viene sospeso, per evitare l’astinenza.
Come cadono gli oppioidi al concorso
Nel concorso SSM gli oppioidi si presentano con alcune forme ricorrenti. La prima è la domanda di farmacologia generale: quale recettore media la depressione respiratoria, qual è il meccanismo intracellulare, quale effetto non va incontro a tolleranza, con la miosi e la stipsi come risposte tipiche. La seconda è il caso clinico dell’overdose, con la triade coma, miosi e bradipnea e la richiesta dell’antidoto, oppure con la sfumatura del paziente in terapia con buprenorfina, in cui il naloxone risulta meno efficace, o della necessità di ripetere il naloxone per la sua breve emivita rispetto alla morfina a rilascio prolungato o al metadone. La terza è la domanda sulla molecola particolare: il profarmaco attivato dal CYP2D6 (codeina), il farmaco che allunga il QT e ha attività anti-NMDA (metadone), quello con effetto tetto sulla depressione respiratoria (buprenorfina), quello che può precipitare l’astinenza in chi assume agonisti puri (pentazocina), quello che abbassa la soglia convulsiva e interagisce con gli SSRI (tramadolo), quello con metabolita neurotossico (meperidina). La quarta è la scelta nel paziente con insufficienza renale o la scala analgesica dell’OMS con i suoi tre gradini. La quinta è la sindrome da astinenza, con i suoi segni tipici e con la distinzione fra dipendenza fisica e dipendenza patologica, oppure la terapia sostitutiva. Le prove degli anni precedenti aiutano a familiarizzare con queste formulazioni, e le simulazioni commentate disponibili sulla Piattaforma Accademia mostrano per ogni quesito il ragionamento che porta alla risposta corretta e il motivo per cui i distrattori sono sbagliati.
In sintesi
Gli oppioidi agiscono sui recettori mu, delta e kappa accoppiati a proteine G inibitorie, riducendo la trasmissione nocicettiva nel midollo, nel tronco e nella corteccia e modificando la componente affettiva del dolore. La morfina è il prototipo, la codeina un profarmaco dipendente dal CYP2D6, il fentanil un agonista potente e lipofilo, il metadone un agonista a lunga emivita con effetto sul QT, la buprenorfina un agonista parziale con effetto tetto, il naloxone l’antidoto a breve durata. Le indicazioni principali sono il dolore acuto severo, il dolore oncologico secondo la scala dell’OMS, l’anestesia, la dispnea palliativa e la terapia sostitutiva. Gli effetti avversi da ricordare sono la depressione respiratoria, la stipsi che non sviluppa tolleranza, la nausea, la sedazione, la ritenzione urinaria, il prurito e la sindrome da astinenza; le interazioni chiave sono quelle con benzodiazepine e alcol, con gli IMAO e gli SSRI per la sindrome serotoninergica e con gli inibitori e induttori del CYP3A4. Chi possiede questo schema è pronto per la grande maggioranza delle domande sugli oppioidi.
Articolo a cura della redazione di Test Ammissione, che dal 2016 prepara medici al Concorso Nazionale SSM con manuali, simulazioni commentate e lezioni online.