Neuroblastoma: catecolamine, MYCN e clinica per l’SSM
1 Ottobre 2026 · Mario Lomele
Il neuroblastoma è il tumore solido extracranico più frequente dell’età pediatrica e il tumore maligno più comune nel primo anno di vita. È una neoplasia sorprendente per la varietà dei comportamenti: in alcuni lattanti regredisce spontaneamente, in altri bambini più grandi si presenta già metastatica e resiste a terapie intensive. Al Concorso SSM è una domanda classica di oncologia pediatrica, che richiede di ricordare la sede tipica, le catecolamine urinarie, il ruolo di MYCN e alcune presentazioni insolite come l’opsoclono-mioclono.
Che cos’è il neuroblastoma
Il neuroblastoma origina dalle cellule della cresta neurale destinate a formare il sistema nervoso simpatico. Può quindi nascere ovunque si trovi tessuto simpatico, ma la sede più comune è la midollare del surrene, seguita dai gangli simpatici paravertebrali dell’addome, del torace, del collo e della pelvi. Insieme al ganglioneuroblastoma e al ganglioneuroma fa parte dei tumori neuroblastici periferici, che rappresentano uno spettro di maturazione: il neuroblastoma è la forma più indifferenziata e maligna, il ganglioneuroma quella completamente differenziata e benigna.
Colpisce soprattutto bambini molto piccoli: la maggior parte dei casi viene diagnosticata prima dei cinque anni e una quota importante nel primo anno di vita. Nella grande maggioranza dei casi è sporadico. Le rare forme familiari sono legate soprattutto a mutazioni germinali di ALK e di PHOX2B, quest’ultima associata anche alla sindrome da ipoventilazione centrale congenita e alla malattia di Hirschsprung.
Istologia e biologia molecolare: MYCN e gli altri marcatori
All’esame istologico il neuroblastoma è un tumore a piccole cellule rotonde e blu, con nuclei scuri e scarso citoplasma, immerse in una matrice fibrillare chiamata neuropilo. Le cellule possono disporsi nelle pseudorosette di Homer Wright, attorno a un nucleo di fibrille, come nel medulloblastoma. L’immunoistochimica è positiva per marcatori neuroendocrini come cromogranina, sinaptofisina ed enolasi neurone-specifica. La classificazione istopatologica internazionale distingue istologie favorevoli e sfavorevoli in base al grado di differenziazione, alla quantità di stroma schwanniano, all’indice mitosi-carioressi e all’età.
Il marcatore molecolare più importante è l’amplificazione dell’oncogene MYCN, sul braccio corto del cromosoma 2: è presente in una parte dei casi e indica un tumore aggressivo, a crescita rapida e prognosi sfavorevole, indipendentemente dall’età e dallo stadio. Altri fattori sfavorevoli sono la delezione del braccio corto del cromosoma 1, la perdita del braccio lungo del cromosoma 11 e il guadagno del braccio lungo del cromosoma 17. La ploidia ha un significato particolare nei lattanti: i tumori iperdiploidi hanno una prognosi migliore di quelli diploidi. Mutazioni somatiche di ALK sono presenti in una parte dei tumori e rappresentano un bersaglio terapeutico.
Come si presenta: la clinica
Il modo più frequente di presentazione è una massa addominale dura, irregolare e fissa, spesso scoperta dai genitori o al controllo pediatrico. A differenza del tumore di Wilms, il neuroblastoma tende a superare la linea mediana, ingloba i grandi vasi e calcifica frequentemente. Il bambino appare spesso sofferente, con febbre, calo di peso, irritabilità e anemia, segni che riflettono la malattia metastatica.
Le metastasi seguono vie tipiche e danno quadri caratteristici. Le metastasi ossee e midollari causano dolore osseo, zoppia e citopenie. Le metastasi orbitarie producono la proptosi con ecchimosi periorbitaria, i cosiddetti occhi “da procione”, che possono essere erroneamente interpretati come segno di maltrattamento o di trauma; la proptosi rientra nella diagnosi differenziale dell’esoftalmo del bambino. Nel lattante la malattia può diffondere al fegato, con epatomegalia massiva, e alla cute, con noduli bluastri sottocutanei (“blueberry muffin“).
I tumori paravertebrali possono crescere attraverso i forami intervertebrali “a clessidra” e causare una compressione midollare, un’emergenza con debolezza degli arti inferiori e disturbi sfinterici. I tumori del collo e del torace superiore possono dare una sindrome di Horner, con ptosi, miosi e anidrosi omolaterali. La produzione di catecolamine può causare ipertensione arteriosa e, raramente, la secrezione di VIP provoca diarrea acquosa profusa con ipokaliemia.
Una presentazione paraneoplastica classica è la sindrome opsoclono-mioclono-atassia: movimenti oculari rapidi, caotici e multidirezionali (gli “occhi danzanti”), mioclonie, atassia e irritabilità. È di origine autoimmune e tende a presentarsi in tumori a biologia favorevole, ma lascia spesso deficit neurologici e cognitivi a lungo termine anche quando il tumore guarisce. Ogni bambino con opsoclono-mioclono va studiato alla ricerca di un neuroblastoma.
Diagnosi e stadiazione
Il primo esame davanti a una massa addominale è spesso l’ecografia dell’addome, seguita da TC o risonanza, che mostrano una massa solida disomogenea, con calcificazioni in gran parte dei casi, che ingloba i vasi. Il dato di laboratorio più caratteristico è l’aumento dei metaboliti urinari delle catecolamine, l’acido vanilmandelico (VMA) e l’acido omovanillico (HVA), elevati nella maggior parte dei pazienti.
Un esame peculiare è la scintigrafia con MIBG (metaiodobenzilguanidina marcata), una molecola simile alla noradrenalina captata dalle cellule del tumore, che mostra sia il primitivo sia le metastasi ossee e midollari; nei tumori non captanti si usa la PET. La stadiazione comprende l’aspirato e la biopsia osteomidollare bilaterale. La diagnosi definitiva richiede la biopsia del tumore, oppure l’infiltrazione midollare tipica associata all’aumento delle catecolamine urinarie. La stadiazione internazionale attuale si basa sui fattori di rischio definiti all’imaging prima della chirurgia e sulla presenza di metastasi, con una categoria particolare, la MS, che riguarda bambini piccoli con metastasi limitate a cute, fegato e midollo osseo e che spesso ha un decorso favorevole, fino alla regressione spontanea. Età, stadio, istologia, MYCN e ploidia definiscono infine gruppi di rischio basso, intermedio e alto.
Terapia per classi di rischio
Nei tumori a basso rischio la sola chirurgia è spesso sufficiente, e alcuni piccoli tumori surrenalici dei lattanti possono essere solo osservati, perché tendono a regredire. Nel rischio intermedio si associa una chemioterapia di intensità moderata, seguita dalla chirurgia. Nell’alto rischio il trattamento è tra i più intensi dell’oncologia pediatrica: chemioterapia di induzione, chirurgia del tumore primitivo, chemioterapia ad alte dosi con reinfusione di cellule staminali autologhe, radioterapia, immunoterapia con anticorpi anti-GD2 e mantenimento con acido retinoico (isotretinoina), che favorisce la differenziazione delle cellule residue. Per le forme ALK-mutate si studiano inibitori specifici.
La gestione richiede centri di oncologia pediatrica di riferimento, con attenzione agli effetti tardivi: ipoacusia, danni renali e cardiaci, alterazioni della crescita, infertilità e secondi tumori.
Prognosi
La prognosi è molto variabile. I bambini con malattia a basso e intermedio rischio hanno in genere ottime probabilità di guarigione, mentre quella dei pazienti ad alto rischio resta più limitata, nonostante i progressi della terapia. I fattori favorevoli da ricordare sono l’età inferiore ai 18 mesi circa, l’assenza di amplificazione di MYCN, l’istologia favorevole e l’iperdiploidia.
Come cade il neuroblastoma al concorso
Il caso classico descrive un bambino di due anni con una massa addominale che supera la linea mediana, calo di peso, ecchimosi periorbitarie e aumento di VMA e HVA urinari. Altre domande puntano sull’opsoclono-mioclono, sulla scintigrafia con MIBG o sul significato di MYCN amplificato. Talvolta viene chiesto quale tumore pediatrico possa regredire spontaneamente.
Gli errori tipici sono quattro. Confondere il neuroblastoma con il tumore di Wilms: il primo supera la linea mediana, calcifica, aumenta le catecolamine e colpisce bambini più piccoli; il secondo resta in un fianco e di solito non calcifica. Ritenere che MYCN amplificato sia un dato favorevole, mentre è il marcatore negativo più importante. Interpretare gli occhi da procione come trauma. Pensare che le catecolamine elevate indichino un feocromocitoma: nel bambino piccolo con massa surrenalica il neuroblastoma è molto più frequente, e in genere aumentano soprattutto i metaboliti urinari più che dare crisi ipertensive. Per allenarsi a distinguere i tumori pediatrici sotto pressione, le simulazioni commentate della Piattaforma Accademia propongono casi clinici con spiegazione di ogni alternativa.
In sintesi
Il neuroblastoma è il tumore solido extracranico più frequente del bambino e deriva dalla cresta neurale, più spesso nel surrene. Si presenta con massa addominale che supera la linea mediana, calcificazioni, catecolamine urinarie elevate e metastasi a ossa, midollo, orbite, fegato e cute; può dare opsoclono-mioclono. L’amplificazione di MYCN è il principale fattore sfavorevole. La terapia va dalla sola osservazione a protocolli intensivi con chemioterapia ad alte dosi, anti-GD2 e acido retinoico, a seconda del rischio.
Articolo a cura della redazione di Test Ammissione, che dal 2016 prepara medici al Concorso Nazionale SSM con manuali, simulazioni commentate e lezioni online.